α-突触核蛋白病理的多模态进展框架：帕金森病与路易体痴呆的新认识

本研究聚焦α-突触核蛋白（α-syn）病理在帕金森病（PD）和路易体痴呆（LBD）中的进展模式，通过多模态分析揭示了神经元、少突胶质细胞和星形胶质细胞的病理时空分布特征，提出了新的多模态进展模型，为理解神经退行性疾病机制提供了重要见解。

　　帕金森病（PD）和路易体痴呆（LBD）作为常见的神经退行性疾病，其核心病理特征是α-突触核蛋白（α-syn）在中枢神经系统内的异常聚集和播散。尽管已有研究对神经元中的α-syn病理进行了广泛探讨，但对于少突胶质细胞和星形胶质细胞中α-syn病理的时空分布及其与神经元病理的关系仍知之甚少。为了填补这一空白，帝国理工学院的研究人员开展了一项深入研究，旨在全面剖析α-syn病理在不同细胞类型中的进展模式，并构建了新的多模态进展框架。

本研究基于帝国理工学院伦敦脑科学系和伦敦大学学院计算机科学系的合作，研究人员对LBD和多系统萎缩症（MSA）的尸检组织样本进行了分析。通过对神经元、少突胶质细胞和星形胶质细胞的α-syn病理进行半定量和基于机器学习的定量分析，结合条件概率矩阵和亚型及阶段推断（SuStaIn）算法，揭示了星形胶质细胞α-syn病理在LBD中的广泛存在，并强调了其疾病和区域特异性特征。研究发现，星形胶质细胞α-syn病理主要集中在杏仁核，并呈现出独特的立体典型进展模式，而少突胶质细胞的分布则与已知的神经元进展模式相似。此外，SuStaIn建模还揭示了部分病例可能遵循替代进展模式。基于这些发现，研究人员提出了一个新的多模态进展框架，首次整合了PD中神经元、少突胶质细胞和星形胶质细胞α-syn病理的时空进展，为理解神经元和胶质细胞在疾病发病机制中的作用提供了更多信息。

在技术方法方面，研究人员采用了多种关键方法。首先，通过对尸检组织样本进行免疫组化染色，结合显微镜成像技术，对α-syn病理进行可视化。其次，利用QuPath软件和人工神经网络（ANN）开发机器学习算法，实现了对细胞类型特异性α-syn病理的精准分类和定量分析。此外，还应用了条件概率矩阵和SuStaIn算法，对α-syn病理的时空分布和进展模式进行建模和分析。样本队列来源于帝国理工学院伦敦脑科学系的帕金森病和路易体痴呆尸检样本库。

研究结果表明，在LBD中，星形胶质细胞α-syn病理广泛存在且具有区域特异性，主要集中在杏仁核，而在MSA中则很少见。通过对不同脑区的α-syn病理进行分析，发现星形胶质细胞α-syn病理呈现出独特的进展模式，与神经元和少突胶质细胞的病理进展模式存在显著差异。具体而言，星形胶质细胞α-syn病理首先出现在杏仁核，随后扩展至其他脑区，如扣带回和内嗅皮层。此外，研究人员还发现了星形胶质细胞α-syn病理的不同形态学特征，并揭示了其与病理严重程度的相关性。在PD/PDD中，神经元和少突胶质细胞的α-syn病理进展模式与经典的Braak分期系统一致，而星形胶质细胞的病理进展则呈现出独特的模式。SuStaIn建模进一步揭示了部分病例可能遵循替代进展模式，提示在PD/PDD的病理进展中存在异质性。

本研究的结论和讨论部分强调了星形胶质细胞在LBD病理进展中的重要性，并提出了一个新的多模态进展框架。这一框架不仅整合了神经元、少突胶质细胞和星形胶质细胞的α-syn病理进展模式，还揭示了不同细胞类型病理之间的相互关系。这些发现为理解PD和LBD的发病机制提供了新的视角，也为未来的治疗策略提供了潜在的靶点。研究结果表明，星形胶质细胞可能在疾病进展中发挥重要作用，其病理特征和进展模式与神经元和少突胶质细胞存在显著差异。这一发现挑战了以往仅关注神经元病理的传统观点，为神经退行性疾病的病理学研究和临床治疗提供了新的方向。