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肺癌是全球癌症相关死亡的主要原因之一，且易发生脑转移。本文通过荟萃分析，评估基于 MRI 的放射组学预测肺癌脑转移中 EGFR 突变的诊断性能。结果显示其具有良好预测能力，同时分析了多种因素对模型性能的影响，为临床应用提供参考。
研究背景
在全球范围内，肺癌是导致癌症相关死亡的主要原因之一，每年约有 180 万人因肺癌离世 。肺癌极易转移至脑部，在非小细胞肺癌（NSCLC）患者中，初诊时约 7 - 10% 的患者已有脑转移，疾病后期这一比例更是高达 20 - 40% 。近年来，脑转移（BM）的发病率呈上升趋势，这可能与患者生存期延长有关。尽管目前针对脑转移的治疗手段和检测技术有所进步，但脑转移依然会引发严重的神经系统疾病，影响患者的生活质量和预后。
表皮生长因子受体（EGFR）突变在 NSCLC 患者中较为常见，发生率为 10 - 60%，且与患者的不良生存结局相关 。不过，EGFR 阳性的肺癌脑转移患者对全脑放疗和新型化疗药物 EGFR 酪氨酸激酶抑制剂（TKI）的反应更好，生存期也有所延长 。因此，准确区分 EGFR 突变和野生型患者，对于制定有效的治疗方案至关重要。
目前，临床评估 EGFR 突变主要依赖于获取活检组织样本和血液标本。然而，血液分析存在样本质量不佳、成本高以及假阳性率高等问题。而脑转移病灶通常较小且分散，难以进行侵入性活检或手术切除以进行分子检测。所以，探索基于非侵入性成像技术来检测肺癌脑转移患者的突变状态意义重大。放射组学作为一种新兴技术，可将医学图像转化为定量数据，在肿瘤学领域评估基因突变状态和制定个性化治疗方案方面展现出巨大潜力，已成为研究热点。但基于 MRI 的放射组学和深度学习模型在预测 EGFR 突变方面的诊断准确性和整体性能仍不明确，本研究旨在通过荟萃分析对其进行评估。
材料和方法
- 遵循的准则与注册信息：本荟萃分析严格按照系统评价和荟萃分析的首选报告项目（PRISMA）指南进行 。由于研究性质特殊，未获取机构审查委员会（IRB）批准，但研究方案已在国际系统评价前瞻性注册平台（PROSPERO）注册，注册号为 CRD42024609642。
- 检索策略：通过 PubMed、Embase 和 Web of Science 数据库，对从建库至 2023 年 10 月 14 日的文献进行系统检索，并于 2024 年 11 月 3 日进行更新。检索限定为英文文献，使用关键词包括（“Radiomics” OR “Machine learning” OR “Deep learning”）AND “EGFR” AND “Brain Metastasis” AND “Lung Cancer” AND “MRI”。
- 纳入与排除标准：依据 PICO 框架确定纳入标准，即研究对象为确诊肺癌和脑转移且对原发性肿瘤进行 EGFR 状态评估的个体；干预措施为使用基于 MRI 的放射组学；比较内容为将 MRI 放射组学与病理方法在检测 EGFR 方面进行对比；结局指标是提供全面的诊断准确性指标，如灵敏度和特异性 。具体纳入标准还包括利用放射组学预测肺癌脑转移患者的 EGFR 状态、所有参与者均有明确记录的病理 EGFR 状态以及有足够数据构建包含真阳性（TP）、假阳性（FP）、假阴性（FN）和真阴性（TN）的 2×2 列联表 。排除标准包括综述文章、病例报告、会议文献、非英文文献以及队列有重叠的研究等。
- 数据提取与质量评估：由两名作者独立进行数据提取和研究质量评估。提取的数据涵盖研究的基本信息、放射组学模型的详细特征等多方面内容。使用放射组学质量评分（RQS）和诊断准确性研究质量评估 - 2（QUADAS - 2）两种工具对纳入研究进行严格的方法学质量评估。RQS 是一个 16 项的评分系统，用于评估放射组学研究的方法学稳健性和报告完整性；QUADAS - 2 的修改版本则针对诊断准确性放射组学研究，评估患者选择、指标测试、参考标准以及流程和时间等关键领域的偏倚风险和适用性问题 。评估过程中若出现分歧，通过共识讨论解决。
- 统计分析：使用森林图展示合并的灵敏度（SENS）、特异性（SPEC）以及诊断比值比（DOR）的汇总估计值和 95% 置信区间（CIs） 。构建汇总受试者工作特征曲线（SROC），利用 R 语言中的 “meta4diag” 和 “INLA” 包以及 STATA 14.2 版本中的 “midas” 模块进行荟萃分析 。通过贝叶斯框架对曲线下面积（AUC）的不确定性进行分析，多次抽样得到不同的 SROC 曲线和 AUC 估计值，进而计算相关统计指标。使用 Cochran’s Q 检验和 Higgins’ I2统计量评估研究间的异质性，I2值大于 50% 表示存在显著异质性 。利用 Spearman 相关系数在 MetaDiSc 软件中评估阈值效应。通过 “meta4diag” 包进行亚组分析，比较不同亚组间的 AUC、灵敏度、特异性和 DOR。采用 Deeks 漏斗图和 Deeks 不对称检验探索发表偏倚，p 值小于 0.05 表示存在显著发表偏倚。
研究结果
- 文献检索结果：经检索共获得 171 项研究，去除 79 项重复记录后，对剩余 92 项研究进行标题和摘要筛选，排除 73 项不相关研究。随后对 19 项研究进行全文审查，最终确定 11 项符合要求的研究纳入荟萃分析 。
- 纳入研究的特征：11 项研究包含 10 个验证队列和 9 个训练队列，共涉及 1634 名患者。研究多为回顾性设计，中国开展的研究最多（6 项），其次为韩国、印度、以色列和美国 。扫描仪制造商包括飞利浦、GE、西门子等，磁场强度主要为 3.0 T 和 1.5 T。多数研究使用传统机器学习放射组学方法，不同研究采用的 MRI 序列、ROI 分割方法、特征提取软件和建模算法各异 。例如，T1 - CE 序列使用较为频繁，ITK - SNAP 是常用的 ROI 分割软件，PyRadiomics 是最常应用的特征提取软件，逻辑回归（LR）是常用的建模算法。
- 质量评估结果：QUADAS - 2 评估显示，部分研究在患者选择、指标测试、参考标准和流程与时间等领域存在不同程度的偏倚风险 。如部分研究未明确纳入排除标准、未使用验证技术、对 EGFR 突变的评估未基于脑转移病灶等。RQS 评分表明，纳入研究的平均 RQS 得分为 10.27，整体质量处于低到中等水平，多数研究在成像协议质量、多变量分析等方面存在不足。
- 荟萃分析结果
- 诊断准确性测试：训练队列中，基于 MRI 的放射组学对 EGFR 突变的预测表现良好，AUC 为 0.90（95% CI：0.82 - 0.93），灵敏度为 0.84（95% CI：0.80 - 0.88），特异性为 0.86（95% CI：0.81 - 0.90），DOR 为 34.17（95% CI：19.16 - 57.49） 。验证队列中，AUC 为 0.91（95% CI：0.84 - 0.94），灵敏度为 0.79（95% CI：0.73 - 0.84），特异性为 0.88（95% CI：0.83 - 0.93），DOR 为 31.33（95% CI：15.50 - 58.3） 。
- 异质性测试：训练队列中，灵敏度和特异性存在显著异质性（I2=79.83%，I2=77.92%） 。验证队列中，特异性存在中度异质性（I2=33.45%），灵敏度异质性较低（Higgins' I2接近 0） 。Spearman 相关系数表明训练和验证队列均无显著阈值效应。
- 亚组分析：区域差异方面，中国的训练队列和验证队列的 AUC 相对较高 。MRI 序列比较中，T1C + T2W 序列可能具有更高的诊断性能 。3.0 T 扫描仪的诊断准确性高于 1.5 T 或混合磁场强度的扫描仪 。2D 和 3D ROI 结构在不同队列表现各异，2D ROI 在训练队列的 AUC 和灵敏度略高，3D ROI 在验证队列的 AUC 和灵敏度更优 。手动分割在训练队列的诊断准确性较高，而半自动化分割在验证队列的 AUC 略高，但由于相关研究较少，结论有待进一步验证 。ITK - SNAP 软件的诊断准确性相对较高 。机器学习（ML）方法在 AUC 和灵敏度方面总体优于深度学习（DL）方法，但 DL 方法的特异性在验证阶段更优 。放射组学模型在训练队列的 AUC 高于结合临床因素的模型 。PyRadiomics 软件的诊断性能较好 。LASSO 特征减少算法和 LR 建模算法的表现较为突出 。
- 发表偏倚：Deeks 不对称检验显示，训练队列和验证队列均无明显发表偏倚，表明已发表研究的分布相对较为客观。
讨论
肺癌脑转移是肺癌常见且严重的并发症，EGFR 突变对肺癌脑转移患者的治疗决策和预后具有重要影响 。准确预测 EGFR 突变状态有助于选择合适的靶向治疗药物，避免无效治疗带来的副作用 。然而，目前通过活检确定 EGFR 突变面临诸多困难，因此基于非侵入性成像的放射组学方法备受关注。
本荟萃分析显示，基于 MRI 的放射组学在预测肺癌脑转移 EGFR 突变方面具有良好的诊断性能，训练队列和验证队列的 AUC 均较高，灵敏度和特异性也较为平衡 。与之前基于不同成像模态预测 NSCLC 原发性病灶 EGFR 突变的研究相比（其荟萃分析中多数研究基于 CT 扫描，AUC 为 0.789，为中等鉴别能力 ），MRI - 放射组学表现更优，这可能与 MRI 对软组织的分辨能力更强有关。
在研究质量方面，尽管采用两种工具进行严格评估，但仍存在一些问题。纳入研究的 RQS 评分显示其对放射组学研究指南的遵循程度较低，QUADAS - 2 评估发现部分研究在参考标准领域存在偏倚风险，多数研究依赖原发性肺病灶检测 EGFR 突变，这可能导致诊断结果不准确 。此外，研究存在较高的异质性，这可能与纳入研究的地区差异、成像技术和方法不同等多种因素有关。亚组分析虽有助于探究不同因素的影响，但由于部分亚组样本量较小，结论的可靠性仍需更多研究验证。
值得注意的是，在结合临床因素构建模型方面，本研究发现结合临床因素的模型预测性能并未优于单纯的放射组学模型，这提示在未来研究中需要进一步探索如何更好地整合与 EGFR 突变相关性更强的临床变量 。在 MRI 成像技术和方法上，3.0 T 扫描仪、T1C + T2WI 序列、手动分割以及特定的 ROI 分割软件（如 ITK - SNAP）等因素可能与更高的诊断准确性相关，但仍需更多原始研究加以证实 。在特征选择和模型构建方面，LASSO 和 LR 表现相对较好，但与其他研究中不同模型预测不同指标的结果相比，其优势并非绝对，这也反映出不同研究背景下模型性能的差异 。
研究局限性
本荟萃分析存在一定局限性。首先，排除 8 项可能存在队列重叠的研究可能会引入选择偏倚，这些研究或许能为结论提供独特视角 。其次，纳入研究数量较少（n=11），影响了统计效能和研究结果的普遍性 。部分研究缺乏独立的验证队列或训练队列数据缺失，降低了预测模型的可靠性 。亚组分析由于样本量小和分类多样，结果难以广泛推广 。最后，参考标准领域的偏倚风险较高，依赖原发性肺病灶检测 EGFR 突变可能导致诊断不确定性，在将研究结果外推至脑转移时需谨慎。
研究结论
本荟萃分析表明，基于 MRI 的放射组学在预测肺癌脑转移中 EGFR 突变方面具有良好的潜力，训练队列和验证队列的 AUC 均超过 0.9，显示出优秀的鉴别能力 。这一非侵入性成像方法为获取关键遗传信息、制定个性化治疗方案提供了更安全、可行的途径。
尽管研究存在局限性，但依然为放射组学领域的研究指明了方向。未来需要进一步优化 MRI 序列、改进分割方法和特征提取技术，提高诊断准确性。同时，应增加研究样本量，开展更多高质量研究，以验证现有结论，并深入探索不同因素对模型性能的影响，推动基于 MRI 的放射组学在肺癌脑转移 EGFR 突变预测中的临床应用。
