综述：全球结直肠癌（CRC）患者中具核梭杆菌（F. nucleatum）和脆弱拟杆菌（B. fragilis）的流行情况：病例报告 / 病例系列综述及流行率研究的荟萃分析

结直肠癌（CRC）是全球第二大致命癌症，受多种因素影响。本文通过系统综述和荟萃分析，评估全球 CRC 患者中具核梭杆菌（F. nucleatum）和脆弱拟杆菌（B. fragilis）的流行情况。发现二者在 CRC 患者中流行率较高，调节肠道微生物群或可改善 CRC 治疗效果，值得关注。

　　### 引言
结直肠癌（Colorectal cancer，CRC）是一种上皮细胞在结肠或直肠异常增殖的恶性肿瘤，在全球癌症致死率排名中位居第二。其发病率在亚洲、美洲和欧洲呈上升态势，不过在印度、非洲部分地区相对较低。流行病学研究表明，CRC 的发生发展与遗传、表观遗传以及环境因素密切相关，像低纤维饮食、久坐不动的生活方式、肥胖、吸烟和大量饮酒等都是重要的环境风险因素。

近年来，肠道微生物群在结直肠癌发生过程中的关键作用受到广泛关注。CRC 患者肠道内的微生物群落存在明显变化，脆弱拟杆菌（Bacteroides fragilis，B. fragilis）、具核梭杆菌（Fusobacterium nucleatum，F. nucleatum）等一些细菌数量显著增加，而产丁酸细菌数量减少。这种变化会导致促炎机会性病原体增多，引发炎症反应，进而刺激致癌过程，例如激活癌基因信号通路、促进血管生成和细胞增殖等。

具核梭杆菌原本是人类口腔中的微生物，如今发现它与 CRC 关系密切。其黏附素 FadA 和 Fap2 能与上皮细胞和内皮细胞结合，调节信号通路，诱导炎症细胞因子如白细胞介素 6（IL - 6）、IL - 17 和肿瘤坏死因子 α（TNFα）的产生，这些细胞因子会促进血管生成和肿瘤细胞转移，推动 CRC 的进展。

脆弱拟杆菌若能产生毒素（BFT），会增强肿瘤的发生能力，破坏细胞骨架结构。BFT 作为一种锌依赖性金属蛋白酶毒素，可破坏 E - cadherin 和 β - catenin 的细胞连接，使肠道通透性增加，引发炎症，还能导致 DNA 损伤和突变积累，促使细胞增殖以及与肿瘤进展相关基因（如 c - myc）的转录。

已有研究显示，结直肠肿瘤组织中具核梭杆菌的存在与 CRC 患者较差的生存率有很强的相关性，这意味着具核梭杆菌有可能成为 CRC 的潜在生物标志物，并在预后评估中发挥重要作用。基于此，本研究旨在综合全球的病例报告、病例系列以及流行率研究，探究 CRC 患者中具核梭杆菌和脆弱拟杆菌的流行情况。

研究方法

1. 文献检索：研究者在 Medline（通过 PubMed）、Embase 和 Web of Science 这三个主要电子数据库中，使用 “Fusobacterium nucleatum”“F. nucleatum”“Bacteroides fragilis”“B. fragilis” 以及 “Colorectal cancer”“CRC”“Colon cancer”“Rectal cancer” 等关键词，检索 2000 年至 2024 年间的相关文献。筛选文献时，纳入报告了 CRC 患者中具核梭杆菌和 / 或脆弱拟杆菌流行率或发病率的研究，排除非人类研究、综述、社论以及未提供具体流行率数据的研究。筛选过程由两名独立的评审人员完成，先筛选标题和摘要，再进行全文筛选，若有分歧则由第三名评审人员讨论解决。此外，还会查阅已识别文章的参考文献，以获取更多相关研究。整个过程严格遵循系统评价和荟萃分析的首选报告项目（PRISMA）指南，并用 PRISMA 流程图展示研究选择过程，同时完成 PRISMA 检查表。
2. 纳入和排除标准：选取所有以英文发表的、研究 CRC 患者中具核梭杆菌和 / 或脆弱拟杆菌流行情况的原创性论文进行深入分析，排除未报告相关信息的文章。借助参考文献管理软件和人工核查，识别并剔除重复研究、会议摘要、综述、致编辑的信件、非临床研究以及无全文的文章。
3. 数据提取和定义：从符合条件的研究中提取作者姓氏、发表年份、国家 / 大洲、CRC 病例数、具核梭杆菌和 / 或脆弱拟杆菌阳性病例数、CRC 患者平均年龄以及分离来源等变量信息。由两名独立作者（PAE 和 MPE）使用标准化提取表格进行数据提取，之后共同核对数据，若有分歧则由第三名评审人员（FS）参与讨论解决。最后，安排两名独立研究人员记录数据，以避免偏差。
4. 质量评估：两名研究人员（PAE 和 MPE）依据乔安娜?布里格斯研究所（JBI）提供的检查表，独立对文献进行细致的质量检查，挑选高质量的研究纳入最终分析。
5. 荟萃分析：运用综合荟萃分析（Comprehensive meta - analysis，CMA）软件（版本 2.0，Biostat，美国）进行所有统计分析。通过 I2 统计量评估每项分析中的统计异质性，若 I2 大于 75%，表明异质性较高；若小于 75%，则异质性较低。当研究间存在统计异质性时，采用随机效应模型进行数据分析。本研究中，p 值小于 0.5 被认为存在发表偏倚，通过 Begg’s 检验进行统计评估，并用 Egger’s 检验对 Begg’s 检验的结果加以验证，这些统计方法有助于确保荟萃分析的稳健性和可靠性。

研究结果

1. 检索结果：最初，三个电子数据库共检索到 3315 篇文献，去除 1572 篇重复文献后，剩余 1743 篇进行标题和摘要筛选。经过这一轮筛选，401 篇符合纳入标准的文献进入全文评审阶段，最终排除 330 篇，排除原因包括非英文发表、非原创研究、会议摘要、综述、无全文、数据不恰当以及研究其他细菌或其他类型癌症等。最终，共有 71 项研究符合要求，可纳入本系统综述和荟萃分析，其中 60 篇是流行率研究（具核梭杆菌相关 40 篇，脆弱拟杆菌相关 20 篇），11 篇是病例报告或病例系列（具核梭杆菌相关 4 篇，脆弱拟杆菌相关 7 篇）。
2. 基于流行率研究的具核梭杆菌在 CRC 患者中的流行情况：对流行率研究的荟萃分析结果显示，在 19 个国家的 4321 名 CRC 患者中，具核梭杆菌的总体流行率为 38.9%（95% 置信区间 33.7 - 44.3%，I2：90.2%）。男性患者数量多于女性。通过 Begg’s 调整秩和检验和 Egger’s 回归不对称检验发现，不存在显著的发表偏倚。具核梭杆菌在亚洲的流行率最高，达到 43.4%，其次是欧洲（32.8%）和美洲（25.9%）。在亚洲国家中，中国、日本和伊朗的具核梭杆菌阳性 CRC 病例数较多；在欧洲，德国、爱尔兰和丹麦的阳性率较高；在美洲，美国和巴西的报告数量最多。除 7 项研究未报告患者平均年龄外，其余患者的平均年龄为 60.6 岁。
3. 基于流行率研究的脆弱拟杆菌在 CRC 患者中的流行情况：在 10 个国家的 1587 名 CRC 患者中，脆弱拟杆菌的估计流行率为 42.5%（95% 置信区间 34.4 - 51.1%，I2：89.1%），同样男性患者数量多于女性。其在欧洲和亚洲的流行率较高，分别为 45% 和 44.2%。在欧洲，希腊和丹麦的 CRC 合并脆弱拟杆菌阳性病例数较多；在亚洲，伊朗、韩国和中国的流行率较高。除 2 项研究未报告患者平均年龄外，其余患者的平均年龄为 58 岁。
4. 基于流行率研究的 CRC 患者基础疾病和分离来源的流行情况：研究发现，CRC 患者中最常见的合并症是糖尿病（1.3%）和高血压（0.8%）。用于检测具核梭杆菌和脆弱拟杆菌的样本分离来源主要有活检（36.7%）、粪便（28.6%）和福尔马林固定石蜡包埋（FFPE）组织（21.9%），且这些细菌主要通过定量聚合酶链反应（qPCR）和聚合酶链反应（PCR）进行检测。
5. 基于病例报告 / 病例系列的 CRC 患者中具核梭杆菌和 / 或脆弱拟杆菌的流行情况：在病例报告和病例系列研究中，对 CRC 患者进行相关检测后发现，病例主要集中在美国（3 例）和爱尔兰（2 例）。在明确性别的患者中，8 名男性和 3 名女性检测出具核梭杆菌和 / 或脆弱拟杆菌阳性。在 13 名阳性患者中，5 名（38.4%）存在共感染情况，还有 3 名患者患有其他疾病，如 Fournier 坏疽、糖尿病和前列腺增生。研究中常用的诊断方法是培养和 CT 扫描。

讨论

CRC 是一个复杂的全球性健康问题，其发生发展涉及宿主遗传、环境因素和肠道微生物群之间的复杂相互作用。本综述首次在全球范围内评估 CRC 患者中具核梭杆菌和 / 或脆弱拟杆菌的流行情况。

荟萃分析表明，全球范围内 4321 名 CRC 患者中具核梭杆菌的流行率为 38.9%。值得注意的是，具核梭杆菌在 CRC 组织中的存在往往预示着较差的预后。本研究中，亚洲的 CRC 合并具核梭杆菌阳性率最高，这可能与该地区经济快速发展有关，因为 CRC 的发病率与人类发展指数（HDI）从低到高的经济转型存在关联。此外，本研究还发现男性 CRC 患者中具核梭杆菌和脆弱拟杆菌的感染率分别是女性的 1.2 倍和 1.4 倍。老年患者由于常伴有基础疾病，身体较为脆弱，CRC 的发病风险更高，具核梭杆菌组 CRC 患者的平均年龄为 60.6 岁。

对于脆弱拟杆菌，在 1587 名 CRC 患者中的全球流行率为 42.5%，欧洲国家的流行率最高，尤其是希腊。有研究显示，希腊患者中脆弱拟杆菌感染在近期接受手术的人群中更为常见，且与菌血症或恶性肿瘤相关，死亡率达 10.9%。本研究中，脆弱拟杆菌阳性的 CRC 患者平均年龄为 58 岁，男性发病率比女性高 1.4 倍。

在检测方法方面，具核梭杆菌和脆弱拟杆菌主要通过活检、粪便和 FFPE 组织进行检测。虽然检测 CRC 的方法多样，但粪便标本无法全面反映 CRC 患者黏膜细菌的组成情况，组织标本在检测微生物多样性方面更具优势。FFPE 组织样本虽便于存储和获取，可用于回顾性分析，但由于固定过程会影响 RNA 质量，仅适用于基于基因表达的研究。

本研究也存在一些局限性。多数研究未检测脆弱拟杆菌阳性样本中编码肠毒素同种型（bft - 1、bft - 2 和 bft - 3）的基因，无法比较这些基因对 CRC 患者的潜在影响；大多数研究未报告肿瘤的具体分期和生存率，难以探究二者与癌症分期之间的关系；研究存在较高的异质性，可能是由于纳入了部分与其他研究数据矛盾的异常研究，但直接剔除这些研究可能会导致偏差；多数研究未调查对照组中具核梭杆菌和脆弱拟杆菌的流行情况，无法与 CRC 患者进行对比；此外，所有纳入研究均未考虑饮食等风险因素以及对 CRC 化疗耐药性的潜在混杂影响，而环境因素尤其是饮食习惯对肠道微生物群的组成和功能至关重要，会影响 CRC 的发病风险。

结论

本荟萃分析发现，2000 年至 2024 年间，全球 CRC 患者中具核梭杆菌和脆弱拟杆菌的流行率较高。不过，大洋洲地区的研究较少，非洲地区更是缺乏相关研究，未来需要在这些地区开展更多研究，以更全面地了解这些细菌在全球 CRC 患者中的流行情况。研究还凸显了 CRC 患者中的性别差异，男性感染具核梭杆菌和脆弱拟杆菌的比例更高，这提示在 CRC 研究和临床实践中应重视性别因素。深入研究肠道微生物群有望为 CRC 的诊断和治疗开辟新途径，通过明确具核梭杆菌和脆弱拟杆菌在 CRC 发病机制中的作用，或许能找到新的生物标志物用于早期检测，以及确定新的治疗靶点，最终改善全球 CRC 患者的治疗效果。