综述：癌症中的AXL信号：从分子洞察到靶向治疗

　　

AXL 信号通路在癌症中的作用：从分子机制到靶向治疗

莫妮卡 亚达夫（Monika Yadav）就职于贾瓦哈拉尔 尼赫鲁大学生命科学学院癌症生物学实验室以及哈里亚纳邦法里达巴德地区生物技术区域中心纳米技术与化学生物学实验室；阿坎莎?沙玛（Akansha Sharma）任职于托马斯杰斐逊大学微生物学与免疫学系；凯克提?帕特内（Ketki Patne）在贾瓦哈拉尔?尼赫鲁大学生命科学学院染色质重塑实验室工作；萨巴?塔巴苏姆（Saba Tabasum）就职于丹娜法伯癌症研究院和哈佛医学院；乔蒂?苏里万什（Jyoti Suryavanshi）任职于纽约医学院细胞生物学与解剖学系；拉克希米纳拉扬?拉瓦特（Laxminarayan Rawat）就职于哈佛医学院以及波士顿儿童医院肾脏科；马克?马查拉尼（Marc Machaalani）、马克?艾德（Marc Eid）就职于丹娜法伯癌症研究院和哈佛医学院；拉纳?P?辛格（Rana P. Singh）就职于贾瓦哈拉尔?尼赫鲁大学生命科学学院癌症生物学实验室；托尼?K?乔埃里（Toni K. Choueiri）就职于丹娜法伯癌症研究院和哈佛医学院；苏米特罗?帕尔（Soumitro Pal）就职于哈佛医学院以及波士顿儿童医院肾脏科；阿卡什?萨巴尔瓦尔（Akash Sabarwal）就职于哈佛医学院以及波士顿儿童医院肾脏科

AXL 是 TAM 受体家族的成员，已成为晚期人类恶性肿瘤的潜在治疗靶点。它在多种癌症中频繁过表达，并在多种促肿瘤通路中发挥重要作用，这些通路包括癌细胞增殖、侵袭、转移、上皮 - 间质转化（EMT）、血管生成、肿瘤干细胞特性维持、DNA 损伤应答、获得性治疗耐药、免疫抑制和炎症反应。除了在肿瘤学领域，AXL 还在病毒感染过程中发挥作用，例如促进 SARS-CoV-2 和寨卡病毒的感染，这凸显了其在癌症和病毒学研究中的重要性。在临床前模型中，针对 AXL 的小分子激酶抑制剂已显示出有前景的抗肿瘤潜力。本文主要聚焦于 AXL 在介导这些促肿瘤通路中的诱导机制、调控方式和生物学功能。研究人员探讨了一系列治疗策略，包括近期开发的小分子酪氨酸激酶抑制剂（TKIs）、单克隆抗体、抗体 - 药物偶联物（ADCs）、抗 AXL 嵌合抗原受体（CAR）疗法以及联合疗法。这些干预措施正在临床前和临床研究中进行评估，有望提高药物敏感性和治疗效果。研究人员进一步讨论了获得性治疗耐药的机制，特别是 AXL 与其他关键受体酪氨酸激酶（RTKs），如 c-MET、EGFR、HER2/HER3、VEGFR、PDGFR 和 FLT3 之间的相互作用。最后，研究人员强调了一些关键研究领域，这些领域需要进一步探索，以优化基于 AXL 的治疗方法，改善临床治疗效果。

《信号转导与靶向治疗》（Signal Transduction and Targeted Therapy）2025 年第 10 卷第 37 期；

• 摘要：癌症的进展受到受体酪氨酸激酶（RTKs）异常信号通路的显著影响，包括 c-MET、EGFR、VEGFR、PDGFR、HER2/HER3 和 FLT3 等。利用针对 RTKs 的小分子抑制剂进行抗癌治疗是晚期人类恶性肿瘤的重要治疗策略。然而，获得性耐药仍然是一个严重问题，限制了这些抑制剂的长期疗效。因此，迫切需要确定新的治疗靶点，以防止耐药并抑制肿瘤进展。AXL 作为 TAM（TYRO3、AXL 和 MERTK）家族的 RTK 成员，已成为一个有前景的治疗靶点。AXL 这个名称源于希腊词 “anexelekto”，意为不受控制，反映了它在癌症进展中的作用。TAM RTKs 因其在多种生物学功能中的作用而被认知，包括促进凋亡细胞的吞噬作用、维持血管完整性和调节免疫反应。此外，它们作为磷脂酰丝氨酸介导的病毒进入增强受体（PVEERs），有助于包膜病毒侵入人体细胞。在结构上，所有三种 TAM 受体都具有共同特征，配体结合会诱导其同源二聚化，进而导致自磷酸化和激酶激活。这种激活会触发多个与癌症发生和进展相关的下游信号通路。与许多 RTKs 不同，TAM 受体很少发生突变。相反，它们的失调通常是由于基因扩增或肿瘤微环境刺激导致的过表达。这使得 TAM 受体，尤其是 AXL，成为具有较低因突变产生耐药风险的有吸引力的治疗靶点。AXL 在多种恶性肿瘤中频繁过表达，包括肾癌、肺癌、乳腺癌、前列腺癌、结肠癌、食管癌和头颈癌，因此在癌症治疗中受到关注。它在治疗耐药中的作用促使了多项临床试验的开展。值得注意的是，选择性 AXL 抑制剂 bemcentinib（BGB324/R428）最近获得了美国 FDA 的快速通道指定，可与 PD-1/PD-L1 抑制剂联合使用，这凸显了它在癌症研究中日益增长的重要性。AXL 在癌细胞增殖、肿瘤干细胞特性维持、迁移、侵袭、血管生成、治疗耐药和预后不良等方面起着关键作用。例如，在前列腺癌中，AXL 通过 Akt/NF-κB 通路调节细胞增殖。在乳腺癌中，它通过利用乳腺干细胞内的上皮可塑性程序来维持获得性肿瘤干细胞特性。除了癌细胞，AXL 还通过支持内皮细胞功能促进血管生成，例如在肝细胞癌（HCC）中，通过激活 PI3K/Akt/SOX2/DKK-1 网络促进转移。在头颈癌中，AXL 通过上调 HER3 配体神经调节蛋白 1（neuregulin1）产生对西妥昔单抗的耐药性。同样，在非小细胞肺癌（NSCLC）中，AXL 增强 MYC 转录，破坏嘌呤代谢，增加耐药突变的可能性。此外，胰腺导管腺癌（PDA）、透明细胞肾细胞癌（ccRCC）和胆管癌（CCA）患者往往因生长停滞特异性蛋白 6（GAS6）/AXL 信号通路失调而预后不良。这些研究结果共同表明，AXL 在治疗多种癌症和预防治疗耐药方面具有巨大潜力。在这篇综述中，研究人员探讨了关于 AXL 的结构和功能特征、调控机制以及与其他 RTKs 相互作用的最新研究进展。研究人员还评估了 AXL 在治疗耐药中的临床前和临床证据。最后，研究人员讨论了靶向 AXL 治疗在提高患者预后方面的转化意义，包括降低耐药性和促进肿瘤消退。

• AXL 的结构、信号传导、调控及功能
  

• AXL 与细胞增殖和存活：AXL 信号通路通过多种下游通路，如 PI3K/Akt、JAK/STAT、NF-κB 和 RAS/RAF/MEK/ERK，在促进细胞增殖中起着关键作用。此外，AXL 通过调节 NF-κB 的核转运来增强细胞存活，这导致抗凋亡标记物（如 survivin 和 BCL-2）的表达增加，同时降低促凋亡标记物（如 caspase 3 和 BAD）的表达。抑制 AXL 已被证明可以降低抗凋亡蛋白（如 MCL-1 和 BCL-2）的水平，同时上调凋亡相关蛋白（如 Bim）的表达，特别是在慢性淋巴细胞白血病（CLL）中。阻断 GAS6/AXL 轴对于抑制多种癌症（包括肾细胞癌（RCC）、前列腺癌、肺腺癌和结直肠癌）的肿瘤生长至关重要。例如，一项由 Yu 等人进行的研究确定 AXL 是 RCC 细胞的关键存活因子，在人类 RCC 组织和细胞系中 AXL 均有过表达。使用单克隆抗体 hMAb173 靶向 AXL 可在体外和体内模型中诱导细胞凋亡。这些发现表明，AXL 在癌细胞增殖和存活中起着重要作用，使其成为抑制癌症生长和促进多种恶性肿瘤细胞凋亡的有前景的治疗靶点。

• AXL 与细胞迁移和侵袭：AXL 的过表达与多种癌症类型中细胞迁移和侵袭的增加密切相关。AXL 的活性与 GTP 结合蛋白（如 Rho 和 Rac）的上调有关，这些蛋白是细胞迁移的关键促进因子。此外，AXL 的激活主要通过 NF-κB 和 Brg-1 信号通路促进重要因子（如 Akt 和 MMP9）的表达。在癌症中，如口腔鳞状细胞癌（OSCC）和卵巢肿瘤，AXL 激活刺激 PI3K/Akt 通路，通过增加蛋白水解酶（如 MMP2 和 MMP9）的表达介导癌细胞侵袭。在肝细胞癌中，研究表明 YAP1 的敲低会导致 AXL 活性降低，从而减少细胞侵袭。这强调了 AXL 在侵袭和迁移过程中的重要作用。此外，AXL 调节与转移相关的基因（如生长抑素受体 2（SSTR2）、fms 相关受体酪氨酸激酶 4（FLT4）、基质金属蛋白酶 10（MMP10）、kisspeptin - 1（KISS1）、IV 型胶原 α2 链（COL4A2）、RAR 相关孤儿受体 B（RORB）），并与干细胞标记物的表达相关。它还促进乳腺癌干细胞的迁移和侵袭。值得注意的是，AXL 参与食管癌细胞系中侵袭促进因子组织蛋白酶 B 的产生以及溶酶体的外周分布。这些发现共同表明，AXL 可能是抑制癌症侵袭和迁移、从而阻断肿瘤进展的有前景的靶点。

• AXL 与上皮 - 间质转化（EMT）：最近的研究表明，AXL 在促进 EMT 过程中发挥作用。AXL 的激活引发从上皮表型到间质表型的可逆转变，增强细胞的侵袭性和转移潜力。几种生长因子，包括 TGF-β1、PDGF 和 HGF，以及转录因子（如 Slug、Snail、ZEB1 和 TWIST1）在多种癌症中介导 EMT 过程。AXL 已被确定为非小细胞肺癌（NSCLC）细胞系和乳腺癌干细胞的表型标记物。AXL 水平的升高对于下调某些促上皮因子（如 E-cadherin）至关重要，同时上调间质标记物（如 N-cadherin、Slug、Snail、α-catenin、α-SMA 和 vimentin）。除了下调促上皮因子和诱导间质标记物外，AXL 还通过激活 PI3K 和 NF-κB 通路增强 EMT 调节因子 Slug 和 N-cadherin 的转录表达。原发性乳腺癌中 AXL 的过表达与患者生存率降低相关。实验性乳腺癌模型表明，敲低 AXL 可抑制高侵袭性乳腺癌细胞向淋巴结和其他器官的转移，从而提高总体生存率。同样，TGF-β 促进 HER2 阳性乳腺癌组织中 AXL 的表达，有助于其侵袭和转移特性。总之，AXL 在多种癌症中对促进 EMT 起着双重作用。它作为上游信号分子驱动 EMT，并独立于 GAS6 维持细胞处于间质状态。通过下调 AXL 可以逆转这种间质状态，恢复上皮样形态。EMT 还参与循环肿瘤细胞（CTCs）的形成，CTCs 是驱动转移性复发的关键因素，也是液体活检的重要组成部分。一项由 de Miguel-Pérez 等人进行的研究表明，评估组织 AXL 表达和 CTCs 可以改善对肺腺癌患者预后的预测，并为术后治疗提供指导。目前，CellSearch 是唯一获得 FDA 批准的用于 CTCs 计数的平台，在多种恶性肿瘤中显示出临床价值。然而，CTCs 中上皮细胞粘附分子（EPCAM）的低表达限制了其在晚期肿瘤中的应用。利用间质标记物的微腔阵列技术已被证明可有效识别晚期 NSCLC 患者中表达 AXL 的 CTCs。此外，Bardol 等人首次证明 CellSearch 可以检测到转移性乳腺癌中的 AXL + CTCs，为未来探索抗 AXL 治疗奠定了基础。

• AXL 与血管生成：包括 AXL 在内的 TAM 受体不仅对癌细胞的增殖和存活至关重要，对血管完整性和血管生成也至关重要。它们调节多种生长因子，如 VEGF、FGF 和 PDGF，这些因子对这些过程至关重要。AXL 在内皮细胞和血管平滑肌细胞中表达，它支持内皮细胞的稳定和存活，并有助于组织重塑、伤口愈合和血管完整性的维持。在肿瘤形成过程中，AXL 及其配体 GAS6 通常会过表达。它们调节基质蛋白的表达，促进内皮细胞的增殖、迁移和存活。AXL 通过 VEGF-A 介导的 PI3K/Akt 通路激活，刺激人脐静脉内皮细胞（HUVEC）的生长和管形成，这对肿瘤血管生成至关重要。对 AXL 和 GAS6 的敲低研究表明，内皮管形成减少，这归因于促血管生成蛋白（如 Dickkopf 相关蛋白 3（DKK3）和血管生成素 - 2（Ang-2））的表达降低，这些蛋白是肿瘤血管生成的关键介质。AXL 抑制剂与抗血管生成剂联合使用时，已显示出可显著减少肾癌异种移植物中的血管或管形成。此外，在透明细胞肾细胞癌（ccRCC）细胞中，GAS6/AXL/S100A10 轴被发现可促进纤溶酶生成、内皮细胞迁移和血管生成，AXL 的表达与抗血管生成治疗的耐药性相关。

• AXL 与肿瘤干细胞特性维持：AXL 是癌细胞维持肿瘤干细胞特性的关键驱动因子，有助于癌细胞的自我更新和肿瘤的长期维持。它的表达与多种癌症干细胞标记物相关，包括细胞分裂周期 2a（Cdc

• AXL 激活的机制：AXL 以 1:1 的比例与 GAS6 结合，形成的复合物发生二聚化，激活下游信号通路，如磷脂酰肌醇 3 - 激酶 / Akt 激酶（PI3K/Akt）和丝裂原活化蛋白激酶 / 细胞外信号调节激酶（MAPK/ERK）通路。这些通路参与促进癌细胞的生长和转移。除了经典的 GAS6 驱动的激活机制外，AXL 还可以在没有 GAS6 的情况下通过与其他受体（如 c-MET 或 EGFR）的相互作用、自身二聚化或作为对氧化应激的反应而被激活。这些替代机制进一步推动了癌症的进展。

• AXL 的调控：AXL 信号通路受到一系列复杂机制的严格调控，包括表观遗传改变、转录、翻译和翻译后修饰。多项研究表明，AXL 基因表达可以通过启动子甲基化以及多种转录因子（HIF-α、AP-1、YAP1/TEAD、CREB、MZF1 和 SP-1）进行调节。此外，与 miRNA 的相互作用也在 AXL 表达的调控中发挥作用。翻译后修饰，包括糖基化、磷酸化、蛋白水解切割和泛素化，进一步影响 AXL 在癌症进展中的功能。除了这些调控机制外，原发性肺腺癌的转录组测序揭示了 AXL - MBIP（MAP3K12 结合抑制蛋白 1）融合基因是 AXL 激活的另一种潜在机制。这些发现扩展了对 AXL 调控机制的理解，为开发靶向癌症治疗提供了新的途径。

• AXL 受体的结构：AXL 基因位于 19q13.2 位点，靠近 BCL3 原癌基因。它由 20 个外显子组成，编码一个含有 894 个氨基酸的多结构域蛋白。AXL 是一种分子量为 140kDa 的单次跨膜受体，由细胞外结构域、跨膜结构域和细胞内结构域组成。AXL 的细胞外结构域包含两个免疫球蛋白（Ig）样重复序列和两个 III 型纤连蛋白（FNIII）样重复序列，在结构上与神经细胞粘附分子（NCAMs）相似。AXL 主要通过 Ig 基序与其配体 GAS6 结合，FNIII 对这种结合起到调节作用。细胞内结构域对于 AXL 的自磷酸化和后续激酶活性至关重要。当 GAS6 结合到 AXL 上时，AXL 发生二聚化，并通过特定酪氨酸残基的磷酸化被激活。这种磷酸化事件对于招募关键的衔接蛋白和效应分子至关重要，从而启动 AXL 的下游信号通路。

• AXL 的配体：TAM 家族受体最初被认为是孤儿受体，现在已知它们有多种配体，包括 GAS6、蛋白 S（Pros1）、Tubby、Tubby 样蛋白 1（Tulp-1）和半乳糖凝集素 - 3。GAS6 和蛋白 S 是维生素 K 依赖的分泌蛋白，它们与 AXL、TYRO3 和 MER 的细胞外结构域结合，触发细胞质结构域的二聚化和磷酸化，从而激活受体。在这些配体中，GAS6 和 Tulp-1 被认为是所有 TAM 受体的通用配体，能够与 TAM 家族的每个成员结合。这些受体的完全激活，特别是在健康组织和癌症微环境中，取决于它们与配体和磷脂酰丝氨酸（PtdSer）的相互作用。GAS6 与细胞膜上的 PtdSer 结合，形成细胞外脂质 - 蛋白质复合物。这个复合物对于启动 TAM 受体二聚化和激活 AXL 信号通路至关重要，而 AXL 信号通路对于癌细胞的存活和增殖起着关键作用。GAS6 和 AXL 之间通过 Ig 基序和 FNIII 介导的相互作用是独特的。它阻止了 AXL/AXL 或 GAS6/GAS6 的直接相互作用，影响了诸如上皮 - 间质转化（EMT）等过程，而 EMT 是癌症进展中的一个关键事件。

• AXL 信号通路的激活与调控：AXL 受体的激活通过多种机制发生，包括配体依赖（GAS6 驱动的二聚化）、配体非依赖（非典型）激活、与相邻细胞的单体相互作用以及与非 TAM 受体的异源二聚化。
  

• AXL 的生物学功能及其在癌症进展中的作用：AXL 的过表达与驱动癌症发展和转移的几个关键生物学过程相关。这些功能突出了 AXL 在促进肿瘤进展中的关键作用。