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为探究影响多激酶抑制剂（MKIs）治疗放射性碘难治性分化型甲状腺癌（RAIR-DTC）疗效的因素，研究人员回顾性分析相关临床试验。结果显示 BRAFV600E突变患者无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）更长。该研究为评估 MKIs 疗法提供参考，意义重大。
甲状腺癌，这一在全球范围内发病率呈上升趋势的疾病，其中分化型甲状腺癌（DTC）占比颇高。多数 DTC 患者在手术、放射性碘（RAI）消融和促甲状腺激素（TSH）抑制治疗的常规方案下，预后较为良好。然而，部分患者会对 RAI 产生耐药性，这类放射性碘难治性分化型甲状腺癌（RAIR-DTC）患者的 10 年生存率仅约 10%，成为甲状腺癌相关死亡的主要原因。
过去，索拉非尼和乐伐替尼作为美国食品药品监督管理局批准的首批用于治疗 RAIR-DTC 的多激酶抑制剂（MKIs），在全球范围内广泛应用。但在中国，在这两种药物获批之前，由于缺乏有效的治疗手段，RAIR-DTC 患者的生存状况并不理想。因此，国内研发了阿帕替尼、多纳非尼和安罗替尼等针对 VEGFR - 2 的抗血管生成 MKIs，这些药物在临床试验中显示出一定的疗效，可延长患者的无进展生存期（PFS），部分药物还能改善总生存期（OS）。尽管如此，中国 RAIR-DTC 患者的 5 年生存率与美国相比仍存在较大差距，且影响 MKIs 疗效的因素尚不明确，尤其是针对中国患者的相关研究较少，遗传背景与 MKIs 疗效的关系也未得到充分探讨。
为了解决这些问题，北京协和医院等机构的研究人员开展了一项回顾性研究。他们对参与阿帕替尼、多纳非尼和安罗替尼临床试验的 RAIR-DTC 患者进行了分析，旨在探究影响这些 MKIs 治疗疗效的因素。该研究成果发表在《Thyroid Research》上。
研究人员采用回顾性队列研究方法，收集了参与相关临床试验患者的信息。样本队列来源于北京协和医院开展的阿帕替尼（NCT02731352、NCT03048877）、多纳非尼（NCT02870569、NCT03602495）和安罗替尼（NCT05007093）临床试验。通过直接桑格测序（Sanger sequencing）和下一代测序（NGS）技术对患者的 BRAFV600E、RAS 和 TERT 启动子突变状态进行分析，同时检测患者的基线甲状腺球蛋白（Tg）水平，并计算中性粒细胞与淋巴细胞比值（NLR）等临床指标。运用 Kaplan - Meier 方法分析临床病理变量与 PFS 和 OS 的关系，通过多变量 Cox 分析确定影响 PFS 的独立预测因素。
研究结果
- 患者基本情况：共回顾性分析了 71 例进展期 RAIR-DTC 患者，多数患者为乳头状甲状腺癌（78.9%），且存在不同程度的肿瘤进展和转移。BRAFV600E突变在检测患者中的阳性率为 55.6%（35/63）。
- 影响 PFS 的因素：单因素分析显示，滤泡状甲状腺癌（FTC）患者和有骨转移的患者 PFS 明显更短；BRAFV600E突变患者的 PFS 显著长于野生型患者。多变量 Cox 分析表明，BRAFV600E突变是 PFS 延长的唯一独立预测因素。进一步在乳头状甲状腺癌（PTC）患者中进行分析，BRAFV600E突变仍为独立预后因素。
- 影响 OS 的因素：肿瘤负荷较大、东部肿瘤协作组体能状态评分（ECOG PS）较高和有骨转移的患者 OS 较短；BRAFV600E突变患者的 OS 长于野生型患者，但由于结局事件数量有限，未进行多变量 Cox 分析。
- BRAFV600E突变状态与疗效：BRAFV600E突变患者在接受阿帕替尼和安罗替尼治疗时，PFS 更长；在不同治疗方案下，BRAFV600E突变患者的最佳总体缓解率、客观缓解率和疾病控制率与野生型患者无显著差异。亚组分析显示，BRAFV600E突变在各临床病理亚组中均与更长的 PFS 相关。
研究结论与讨论
该研究发现，BRAFV600E突变的 RAIR-DTC 患者在接受阿帕替尼、多纳非尼或安罗替尼治疗时，预后优于野生型患者。这表明遗传背景在预测 MKIs 治疗疗效方面具有重要作用，为临床医生在选择治疗方案时提供了新的参考依据。
然而，研究也存在一定的局限性。回顾性研究设计和较小的样本量限制了对更多变量的分析，无法构建全面的疗效预测模型；随访时间不够长，导致部分 OS 事件未发生，无法进行多变量分析；部分患者采用桑格测序进行基因检测，其敏感性较低，可能无法检测到低频变异，且检测范围有限，无法全面评估患者的遗传背景。
尽管如此，该研究仍具有重要意义。它为后续更大规模、更深入的研究指明了方向，未来研究可采用更大的 NGS 检测 panel 和更大的队列，进一步探索 BRAFV600E突变及其他罕见突变对患者生存结局的影响，为 RAIR-DTC 患者的精准治疗提供更有力的支持。
