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为解决造血干细胞移植（HSCT）并发症及提升疗效问题，暂未提及具体机构研究人员开展相关研究，发现多种调节机制，有助于优化 HSCT 治疗策略。
造血干细胞移植（HSCT）就像是医学领域的 “神奇魔法”，它能为患有各种恶性和非恶性疾病的患者带来新的希望，被广泛应用于临床治疗。想象一下，通过移植健康的造血干细胞（HSCs），就有可能重建患者受损的造血系统，治愈那些原本看似无法攻克的疾病，这听起来是不是很不可思议？然而，现实却没有那么美好。在 HSCT 的治疗过程中，就像前进的道路上布满了荆棘，存在着诸多问题。
患者在接受 HSCT 后，往往会面临一系列严重的并发症。比如，感染就是一个让人头疼的大问题，由于患者在移植后免疫力低下，细菌、病毒、真菌等各种病原体都可能乘虚而入，引发严重的感染，威胁患者的生命。移植物抗宿主病（GVHD）也很常见，移植的细胞会把患者的身体当成 “外来物” 进行攻击，导致身体多个器官受损。这些并发症不仅会影响患者的生活质量，还可能导致患者死亡，使得 HSCT 的治疗效果大打折扣。
为了深入了解这些问题，找到解决的办法，推动 HSCT 更好地发展，相关研究人员开展了一系列研究。虽然文中未提及具体研究机构，但这些研究意义重大。研究成果对于优化 HSCT 的治疗策略、减少并发症、提高患者的生存率和生活质量具有重要的指导意义。目前虽然不清楚这些研究发表在哪个期刊，但它们无疑为医学领域带来了新的曙光。
在研究过程中，研究人员运用了多种关键技术方法。首先是动物模型构建技术，通过构建小鼠模型（包括同基因、同种异体和异种移植模型），模拟 HSCT 过程，观察移植后细胞的行为和机体的反应。其次是细胞追踪技术，在移植后不同时间点，对受体小鼠外周血、骨髓或全身的移植 HSCs 进行追踪监测，以评估其功能和作用。此外，基因编辑技术也发挥了重要作用，通过对小鼠或人源细胞进行基因编辑，研究特定基因对 HSCs 的影响。
研究人员首先对 HSCT 的临床应用进行了梳理。HSCT 在多种疾病治疗中展现出了独特的价值，它是镰状细胞贫血的唯一治愈方法，无论是自体（使用基因编辑的患者干细胞）还是异体移植都有显著效果。对于多发性硬化症（MS）患者来说，自体 HSCT 因其较低的 GVHD 和感染风险，成为了首选的治愈方案。此外，自体 HSCT 还是多发性骨髓瘤（MM）的标准治疗方法，大大提高了 MM 患者的生存率。同时，HSCT 在非霍奇金淋巴瘤（NHL）、霍奇金淋巴瘤（HL）等多种恶性疾病以及一些非恶性疾病的治疗中也发挥着重要作用。
然而，HSCT 的临床挑战不容忽视。感染是导致患者非复发死亡的重要原因之一，多种因素会增加患者感染的易感性。例如，移植后患者的粒细胞减少，免疫系统受损，自然杀伤（NK）细胞、T 细胞和 B 细胞恢复缓慢或功能受损，口腔、胃肠道等黏膜炎症，以及血管通路装置相关问题等，都可能让病原体有机可乘。细菌、病毒、真菌感染都很常见，感染部位涉及血液、肺部、胃肠道和皮肤等多个部位。GVHD 也是一个棘手的问题，它是异体移植后常见的并发症，超过 10% 的患者会因 GVHD 并发症死亡。GVHD 分为急性（移植后 100 天内发生）和慢性（移植后 100 天后出现）两种类型，主要是由于移植细胞将受体身体识别为异物并进行免疫攻击，会影响胃肠道、肝脏、皮肤等多个器官，目前主要的治疗方法是使用供体 T 细胞免疫抑制剂，如皮质类固醇。
为了更好地理解 HSCT，研究人员对 HSCs 的静息和自我更新生物学进行了深入探究。在正常生理条件下，HSCs 大多处于静息状态，此时细胞代谢活动较低，处于可逆的细胞周期停滞状态。这种状态对于维持 HSCs 的自我更新潜能、防止细胞耗竭以及保护细胞免受 DNA 损伤至关重要。静息的 HSCs 具有长期自我更新能力，被称为长期自我更新 HSCs（LT-HSCs），它们在骨髓中数量稀少，主要位于骨内膜区域，与骨髓基质祖细胞（BMSPCs）和动脉血管相互作用，形成一个保护 HSCs 静息状态的微环境。当受到血液损失等造血应激时，LT-HSCs 会被激活，进行自我更新产生短期 HSCs（ST-HSCs），ST-HSCs 进一步分化为各种成熟的血细胞。研究还发现，多种分子机制参与调节 HSCs 的静息和自我更新状态。例如，GATA 转录因子表达减少会增加干细胞富集群体的静息状态，但会严重减少 HSCs 的产生和扩增；Pax 转录激活域相互作用蛋白（PTIP）通过调节溶酶体活性维持 HSCs 的静息状态；Wnt/β-catenin 通路是 HSCs 自我更新和分化的核心调节通路，该通路的激活或抑制会影响 HSCs 的数量和功能；细胞代谢也在 HSCs 的生物学过程中发挥关键作用，线粒体 NADPH 水平、脂肪酸氧化（FAO）以及细胞内一些关键转录因子（如 Nynrin）等都与 HSCs 的自我更新和命运决定密切相关。
小鼠模型在 HSCT 的研究中发挥了重要作用。研究人员构建了多种小鼠 HSCT 模型，包括同基因、同种异体和异种移植模型。通过这些模型，研究人员发现了许多有价值的信息。在同种异体移植模型中，利用 CD45.1 和 CD45.2 等位基因变体，研究人员发现了 CD45.2 在重建过程中的偏好性，并且这种偏好性存在性别差异，雌性小鼠的 CD45.2 重建比例更高。研究还发现，肽酶 CD26 会抑制 HSCs 的归巢和植入，而增加 α1,3 - 岩藻糖基化则可以提高小鼠骨髓来源的 CD45.2 CD34? HSCs 的再增殖能力。此外，小鼠模型还被用于研究各种疾病的治疗效果和并发症机制。例如，在胱氨酸病小鼠模型中，HSCT 显著减少了胱氨酸的积累；在实验性自身免疫性脑脊髓炎小鼠模型中，移植表达 Nogo 受体 (1 - 310)-Fc 的基因修饰 HSCs 改善了神经功能和组织病理学异常；通过不同品系小鼠构建的 GVHD 模型，研究人员发现了多种改善 GVHD 的方法，如使用 Minnelide、补充锌、激活锌感应受体 GPR39 以及过继转移大量供体调节性 T 细胞（Tregs）等。然而，小鼠 HSCT 模型也存在一些局限性，如种间差异和缺乏人类靶点，这使得其临床相关性受到一定影响。
为了克服小鼠模型的局限性，研究人员开发了人源化（或异种）HSCT 模型。这些模型主要是将人 HSCs 移植到免疫缺陷小鼠体内。最初的严重联合免疫缺陷（SCID）小鼠模型虽然促进了 HSCs 的植入，但存在植入率低、缺乏人细胞因子产生以及 HSCs 分化能力有限等问题。随后，NOD/SCID 小鼠模型的出现有所改善，它减少了 NK 细胞和先天免疫功能，促进了人 HSCs 的植入和多系分化，但仍存在一些不足，如需要预处理照射、人类免疫系统生成不完全以及人类 T 细胞发育受限等。NOD - SCID IL2rγ?（NSG）小鼠模型进一步优化，增强了对植入 HSCs 的免疫耐受性，改善了多系分化能力。在 NSG 小鼠模型基础上，研究人员还开发了 HuNSG 模型，该模型具有部分功能性人类免疫系统。此外，还有一些改进的模型，如三重转基因 NSG - SGM3 小鼠模型，它表达人类粒细胞 - 巨噬细胞集落刺激因子（GM - CSF）、白细胞介素 3（IL - 3）和干细胞因子（SCF），有助于髓系细胞的成熟和分化；NBSGW 小鼠模型则可以在不进行照射的情况下支持人 HSCs 的多系植入，并且在一些研究中表现出比 NSG 小鼠更好的人 HSCs 植入效果。这些人源化模型在研究中也取得了一些重要成果，如在 NSG 小鼠模型中研究了 Minnelide 对 GVHD 的影响，以及在人源化小鼠模型中评估了抗 PD - 1 治疗对三阴性乳腺癌（TNBC）的疗效等。
研究人员还关注到多能干细胞（PSCs）在 HSCT 研究中的潜力。诱导多能干细胞（iPSCs）可以从体细胞重编程而来，具有自我更新和分化为多种细胞类型的能力。研究人员通过多种方法从 iPSCs 中诱导分化出 HSCs 和血细胞，例如通过形态发生素驱动的分化和转录因子介导的细胞命运转换，以及过表达特定转录因子（如 MLL - AF4）等。此外，还可以从 iPSCs 中诱导分化出各种免疫细胞，这些免疫细胞可以提供临床级别的同质细胞，并且可以进行基因修饰，有望克服患者来源的原发性免疫细胞的异质性和供体变异性等问题。理论上，iPSCs 来源的 HSPCs 可以用于药物筛选，以寻找调节 HSCs 功能的化合物，从而提高 HSCT 的疗效。但目前还需要进一步研究，制定出标准化的方案，以便更好地应用于临床前和临床研究。
综上所述，HSCT 虽然在多种疾病的治疗中展现出了巨大的潜力，但移植后的不良事件仍然是一个严峻的挑战。通过对 HSCs 活动调节机制的深入研究，以及对小鼠模型和人源化模型的不断优化，研究人员在 HSCT 领域取得了一系列重要进展。iPSCs 为 HSCT 的研究提供了新的方向，但还需要进一步提高从 iPSCs 生成临床级 HSCs 的效率，以实现从实验室到临床应用的转化。这些研究成果为优化 HSCT 治疗策略、减少并发症、提高患者的临床结局奠定了坚实的基础，有望让 HSCT 更好地造福患者。
