胎儿肝移植治疗急性白血病的长期疗效及潜在启示

为评估胎儿肝移植（FLT）疗效，研究人员对 2 例急性白血病患者进行研究，发现患者长期缓解，为相关研究提供思路。

　　胎儿肝移植治疗急性白血病的长期疗效及潜在启示

在医学发展的长河中，白血病一直是困扰人类健康的重大难题。急性白血病起病急骤，病情发展迅速，若得不到及时有效的治疗，患者的生命将受到严重威胁。传统的治疗方法，如化疗和放疗，虽然在一定程度上能够缓解病情，但往往难以实现彻底治愈，且会给患者带来诸多副作用。造血干细胞移植（HSCT）为白血病患者带来了新的希望，然而，寻找合适的供体、预防移植物抗宿主病（GVHD）等问题却始终阻碍着治疗效果的进一步提升。

为了探索更有效的治疗方案，研究人员开展了关于胎儿肝移植（FLT）治疗急性白血病的研究。本研究聚焦于 1983 年和 1985 年接受 FLT 的 2 例急性白血病患者，对其进行了长达 30 多年的随访观察，相关研究成果具有重要意义。

在研究方法上，研究人员采用了多种技术手段。对患者进行化疗、放疗预处理，其中化疗方案因患者白血病类型不同而有所差异，化疗后进行 FLT。在治疗过程中，监测患者白细胞（WBC）、血小板计数等血液指标变化，通过染色体核型分析技术检测患者的染色体核型，利用短串联重复序列 - 聚合酶链反应（STR-PCR）判断移植的胎儿肝细胞是否长期植入。同时，观察患者的临床症状及体征，以此综合评估 FLT 的疗效。

研究结果如下：

• 患者特征及 20 世纪 80 年代的治疗反应：患者 1（P1）为 12 岁男性，患急性淋巴细胞白血病（ALL）；患者 2（P2）为 22 岁男性，患急性髓细胞白血病（AML）。化疗后，P1 接受两个周期 POMP 化疗方案，P2 接受六个周期 HOCP 化疗方案（第六周期因不耐受减量）。随后，两人均接受环磷酰胺和全身照射（TBI）的预处理方案，未进行 GVHD 预防，输注来自多个 3 - 6 个月新鲜胎儿的肝细胞（剂量为 7.02 - 8.3×10?细胞 /kg）。FLT 后，P1 和 P2 的 WBC 计数在第 7 天降至最低点，血小板计数分别在第 23 天和第 22 天达到最低。P1 的 WBC 在第 9 天开始恢复，P2 在第 28 天恢复；血小板计数 P1 在第 27 天、P2 在第 32 天开始恢复。FLT 后 10 天和 11 天，分别在 P1 和 P2 体内检测到 2% 和 3.7% 的 46XX 核型，表明胎儿肝细胞成功植入。P2 在 FLT 后第 7 天出现轻度皮肤急性 GVHD，P1 未出现。P2 在 FLT 后第 43 天骨髓中出现白血病细胞，经过额外六个周期化疗后，五个月时骨髓达到完全缓解（CR），两人出院时均处于 CR 状态。
• 2014 年两名患者的随访情况：2014 年，研究人员惊喜地发现两名患者在 FLT 30 年后依然存活，且均未复发，持续处于 CR 状态。STR-PCR 显示未检测到移植胎儿肝细胞的植入。染色体核型分析表明，P1 和 P2 均呈现复杂核型。此外，P2 出现皮肤色素减退，但因拒绝皮肤活检，无法确诊是否为慢性 GVHD（cGVHD）。P2 恢复生育能力并育有健康孩子，而 P1 仍不育，其生化分析显示促卵泡生成素（FSH）和促黄体生成素（LH）水平升高。

在讨论和结论部分，研究人员指出，两名患者实现了造血恢复并长期维持 CR，过上了正常生活。虽然他们的复杂核型存在一些致病突变，如染色体 7 和 5 的缺失，但骨髓中无残留白血病细胞或移植胎儿肝细胞植入迹象。由于技术限制，研究无法对与不确定潜能克隆造血（CHIP）相关的体细胞突变进行下一代测序（NGS）分析，这是研究的局限性。胎儿肝脏中的造血干细胞（HSCs）在 4 - 5 个月时数量和增殖能力最强，且此时淋巴细胞稀疏，多数不是胸腺后 T 细胞，FLT 类似于 T 细胞去除的骨髓移植。本研究证实胎儿肝脏来源的 HSCs 无法长期植入，患者长期缓解主要依赖化疗和放疗清除体内白血病细胞，同时 FLT 可能通过多种机制协助恢复免疫功能和促进自身骨髓造血恢复，如胎儿肝脏 HSCs 暂时植入、造血生长因子刺激自体造血、胎儿肝脏成纤维细胞促进骨髓增殖以及激活宿主 T 淋巴细胞增强移植物抗白血病（GVL）反应等。另外，患者的年龄和移植时机、预处理方案强度等是有利的预后因素。

本研究为 FLT 治疗急性白血病的长期疗效提供了宝贵数据，表明 FLT 可能有助于患者自身干细胞恢复，GVHD 风险较低，且患者可在复杂核型异常情况下长期生存。尽管 FLT 因伦理问题已不再用于临床治疗，但胎儿肝脏 HSC 输血具有无需 HLA 匹配、GVHD 风险低、GVL 效应强、无需免疫抑制药物等优势，这为未来寻找理想的 HSCs 用于移植治疗提供了研究方向。该研究成果为白血病治疗领域的进一步探索提供了重要参考，有望推动相关研究的发展，为更多白血病患者带来新的希望。论文发表于《Stem Cell Research & Therapy》（具体期刊名称原文需根据实际情况确定，此处假设为该刊）。

研究的主要关键技术方法包括化疗、放疗预处理方案，血液细胞计数监测，染色体核型分析（G - 带技术），短串联重复序列 - 聚合酶链反应（STR-PCR）等，样本来源于 1983 年和 1985 年收治的 2 例急性白血病患者。