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为解决大脑疾病及 HIV 相关神经炎症研究模型的局限问题，罗格斯大学研究人员开展含小胶质细胞的大脑类器官（CO-iMs）研究，发现其能模拟相关病理过程。该成果为相关研究提供新平台，强烈推荐科研读者阅读。
在神经科学和医学领域，研究大脑疾病一直是个极具挑战性的任务。神经退行性疾病，就像隐藏在大脑中的 “捣蛋鬼”，会逐渐破坏大脑功能，影响着全球数百万人的生活。为了揭开大脑疾病的神秘面纱，科学家们尝试了各种方法，用了很多研究模型。比如，研究死后的人类大脑组织，可这就像在 “大海捞针”，不仅样本获取困难，而且不同样本之间差异很大，很难保证研究的准确性；非人类灵长类动物模型虽然能提供一些有价值的信息，但它们和人类毕竟不同，存在物种差异，就好比苹果和橘子，看着相似，实际有很大区别；小动物模型也有局限性，很多时候无法完全模拟人类大脑的复杂情况；还有二维细胞培养模型，过于简单，不能真实反映大脑的三维结构和细胞间的复杂相互作用。
而 HIV 相关的神经炎症更是一个让人头疼的问题。HIV 就像一个狡猾的 “侵略者”，在感染人体后，能迅速入侵大脑，引发一系列炎症反应，导致神经元受损，进而引发 HIV 相关的神经认知障碍（HAND），严重影响患者的生活质量。据统计，近 50% 的 HIV 感染者都深受 HAND 的困扰。
目前研究 HIV 在大脑中作用机制的模型也都不太理想。人类样本虽然是研究的 “理想材料”，但获取死后大脑样本困难重重，而且样本的处理方式、患者的治疗方案和共病情况都各不相同，给研究带来了很大的干扰。非人类灵长类动物模型中，HIV 和 SIV 在基因上存在差异，物种特异性反应也不同，导致研究结果不能很好地应用到人类身上。人源化小鼠模型虽然有人类免疫细胞，但大脑中的大多数宿主细胞对 HIV 感染有抵抗力，而且还存在移植物抗宿主病（GVHD）的问题，就像在原本就复杂的问题上又加了一把锁。
在这样的背景下，为了找到更好的研究大脑疾病和 HIV 相关神经炎症的方法，罗格斯大学的研究人员在《Journal of Neuroinflammation》期刊上发表了一篇名为 “Generation of cerebral organoids containing microglia to model HIV-associated neuroinflammation” 的论文。他们成功开发出一种新型的包含小胶质细胞的大脑类器官（CO-iMs）模型，为相关研究带来了新的曙光。这一成果意义重大，它为解密神经发病机制、神经炎症以及脑细胞的病毒感染提供了一个强大的三维培养系统，就像是为科学家们打开了一扇通往大脑微观世界的新大门，让他们能更深入地了解这些复杂的生理和病理过程。
研究人员在这项研究中用到了多种关键技术方法。他们运用细胞培养技术，培养并维持诱导多能干细胞（iPSCs），还将其标记并分化为造血祖细胞（HPCs），为后续实验做准备。通过类器官生成技术，把 iPSCs 和 HPCs 共同培养，成功得到了 CO-iMs。此外，他们借助多种检测技术，如流式细胞术、定量实时 PCR、RNA 测序等，对类器官进行了全面的分析，从细胞水平到基因水平，全方位地了解 CO-iMs 的特性和功能。
研究人员首先想知道 HPCs 能不能在类器官中成功分化为小胶质细胞。于是，他们开展了一系列实验。他们先确认了 iPSCs 的高质量，就像在众多材料中挑选出了最优质的 “原材料”。接着，将未标记或标记过的 iPSCs 分化为 HPCs，并验证了它们的形态和标记物表达。然后，他们分别生成了普通大脑类器官（COs）和 CO-iMs，通过观察和检测发现，CO-iMs 中存在大量的 TMEM119?和 Iba1?小胶质细胞，同时也有丰富的星形胶质细胞和神经元。进一步分析发现，CO-iMs 中的髓样细胞和 CD11b/Iba1 双阳性细胞数量显著增加，而且大多数 RFP?细胞是 CD45?细胞。这些结果表明，HPCs 在类器官中成功地增殖并分化成了成熟的小胶质细胞，就像是找到了一群 “小工匠”，在类器官这个 “小工厂” 里成功打造出了小胶质细胞。
为了更深入了解 CO-iMs 中的小胶质细胞，研究人员对其进行了转录分析。他们发现，CO-iMs 中关键的小胶质细胞特异性基因表达明显增加，比如 CD11B、IBA1 和 TMEM119 等基因，这就像是小胶质细胞的 “身份证”，证明了它们在 CO-iMs 中的独特身份。同时，RNA 测序分析显示，CO-iMs 和 COs 在基因表达上有很大差异，CO-iMs 中与免疫相关的基因和通路显著富集。此外，CO-iMs 中还富含小胶质细胞的感觉基因，补体途径相关基因的表达也发生了变化，这表明 CO-iMs 中的小胶质细胞具有类似成年小胶质细胞的特征，具备免疫监视和维持内环境稳定的功能，就像一群尽职的 “小卫士”，时刻守护着类器官的健康。
既然 CO-iMs 中有合适比例的小胶质细胞，研究人员就想看看 HIV 在 CO-iMs 中的感染情况。他们用两种不同的 HIV 分离株感染 CO-iMs，结果发现，HIV 感染并没有影响类器官的形态，但 CO-iMs 释放的病毒量比 COs 多得多，HIV DNA 的含量也显著增加。通过免疫荧光分析和流式细胞术检测发现，HIV 主要感染了 CO-iMs 中的小胶质细胞，而且感染的小胶质细胞会释放新的病毒颗粒，就像一个个 “病毒制造工厂”。这一结果表明，CO-iMs 能够很好地模拟 HIV 在大脑中的感染情况，为研究 HIV 的感染机制提供了有力的模型。
HIV 感染 CO-iMs 后会有什么后果呢？研究人员对此进行了探究。他们通过多种检测方法发现，HIV 感染 CO-iMs 后，会导致多种促炎细胞因子和趋化因子的分泌和表达显著增加，引发强烈的炎症反应。转录组分析还发现，HIV 感染会激活免疫反应相关的通路，同时抑制与神经元功能和发育相关的通路。这说明 HIV 感染 CO-iMs 后，会引发炎症反应，对神经元的健康产生不利影响，就像在原本平静的 “大脑小世界” 里掀起了一场 “炎症风暴”，让神经元陷入了危机。
在讨论部分，研究人员总结了 CO-iMs 模型的优势。这个模型在类器官形成的早期就引入了 HPCs，能更好地模拟大脑细胞的组成和细胞间的相互作用。CO-iMs 中各类细胞的比例更接近真实的大脑，小胶质细胞约占 7.3%，星形胶质细胞和神经元也各占一定比例，为研究中枢神经系统细胞间的相互作用提供了一个理想的平台。而且，CO-iMs 中的小胶质细胞功能完备，它们的生长和成熟有一个自给自足的微环境，还参与了补体激活和突触修剪等重要过程，这使得 CO-iMs 成为研究相关生理和病理过程的有力工具。
对于 HIV 相关的研究，CO-iMs 模型更是意义非凡。它克服了以往研究模型的诸多缺点，为研究 HIV 在大脑中的感染机制、神经炎症的发生发展以及 HIV 潜伏期的机制提供了一个独特的平台。通过这个模型，研究人员可以深入研究 HIV 与细胞先天免疫机制之间的相互作用，还可以模拟 HIV 潜伏期和病毒反弹的模式，为开发新的治疗方法提供理论依据。此外，由于 iPSCs 易于进行基因操作，CO-iMs 模型还可以用于研究特定基因和细胞谱系在病毒感染和神经炎症中的作用，帮助我们更好地理解疾病的发生发展过程，寻找潜在的治疗靶点。
总的来说，这项研究成果为大脑疾病和 HIV 相关神经炎症的研究开辟了新的道路。CO-iMs 模型就像一个强大的 “显微镜”，让科学家们能够更清晰地观察大脑细胞在疾病状态下的变化和相互作用。未来，随着对这个模型的进一步研究和应用，有望为神经退行性疾病和 HIV 相关疾病的治疗带来新的突破，为患者带来新的希望。
