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为解决三阴性乳腺癌（TNBC）治疗难题，CHA University 研究人员开展 ELK3-CYFIP2 轴相关研究，发现其影响癌细胞迁移和免疫敏感性，为 TNBC 治疗提供新策略。
三阴性乳腺癌（TNBC）是乳腺癌中极为棘手的一种亚型，它就像隐藏在黑暗中的 “杀手”，缺乏雌激素受体、孕激素受体以及人表皮生长因子受体 2，这使得常用的激素疗法和 HER2 靶向药物都对它束手无策。尽管化疗在早期有一定效果，但对于晚期患者来说，化疗效果大打折扣，患者死亡率居高不下，预后情况很差。自然杀伤细胞（NK 细胞）在免疫监视中发挥着关键作用，它本可以像 “免疫卫士” 一样控制癌症进展和转移，而且在多种实体瘤中，NK 细胞浸润都与良好的预后相关。然而，转移性癌细胞对 NK 细胞的免疫反应却存在诸多未解之谜，TNBC 细胞对 NK 细胞的敏感性也受到多种因素影响，导致 NK 细胞免疫疗法在 TNBC 治疗中的效果难以预测。同时，癌细胞的迁移和侵袭能力是其转移的关键，而肌动蛋白（actin）在其中扮演着重要角色，它不仅推动癌细胞迁移，还参与肿瘤免疫逃逸，但调控这些过程的核心机制却尚未完全明晰。在这样的背景下，为了找到新的治疗靶点，突破 TNBC 治疗的困境，CHA University 的研究人员展开了深入研究。
研究人员聚焦于 E26 转化特异性转录因子（ELK3）和细胞质 FMR1 相互作用蛋白 2（CYFIP2），深入探究它们在 TNBC 中的作用机制。该研究成果发表在《Journal of Experimental & Clinical Cancer Research》期刊上。
在研究过程中，研究人员运用了多种关键技术方法。他们通过培养人 TNBC 细胞系（MDA-MB-231、Hs578T）和人 NK 细胞系 NK-92MI，构建了不同的细胞模型。利用 RNA 测序数据分析基因表达相关性，借助染色质免疫沉淀（ChIP）实验确定 ELK3 与 CYFIP2 的结合关系。通过 Transwell 实验和细胞黏附实验检测细胞迁移和黏附能力，运用 CFSE/7-AAD 实验评估 NK 细胞对癌细胞的杀伤活性，还进行了体内动物实验，构建 MDA-MB-231 肺转移小鼠模型，验证相关机制在体内的作用。
研究结果如下：
- ELK3 表达与 TNBC 细胞丝状伪足突出相关：研究人员通过对 MDA-MB-231 和 Hs578T 细胞进行实验，发现 ELK3 敲低（KD）细胞的丝状伪足明显少于对照细胞，而恢复 ELK3 表达后，细胞表面丝状伪足增多，这表明 ELK3 表达与丝状伪足的数量和长度显著相关。
- ELK3 在 TNBC 中作为 CYFIP2 的转录抑制因子：分析 RNA 测序数据发现，CYFIP2 与 ELK3 表达呈负相关。进一步实验证实，ELK3KD 细胞中 CYFIP2 的 mRNA 和蛋白表达上调，恢复 ELK3 表达则使其表达下降。荧光素酶报告基因实验和 ChIP 实验表明，ELK3 能直接抑制 CYFIP2 启动子活性并与之结合。
- ELK3-CYFIP2 轴通过调节丝状伪足突出调控 TNBC 的转移特性：在 ELK3KD 的 TNBC 细胞中抑制 CYFIP2，细胞表面丝状伪足增多，迁移和黏附能力增强，说明该轴对 TNBC 的关键转移特性具有重要调控作用。同时研究发现，CYFIP2 可能主要通过影响肌动蛋白聚合而非直接调节上皮 - 间质转化（EMT）标记物来影响细胞迁移。
- ELK3-CYFIP2 轴通过调节肌动蛋白积累影响 TNBC 对 NK 细胞的敏感性：观察发现，与 NK 细胞共培养时，ELK3KD 细胞在接触部位的肌动蛋白积累减少，对 NK 细胞的杀伤更为敏感。抑制 CYFIP2 可增加 ELK3KD 细胞与 NK 细胞接触时的肌动蛋白积累，降低 NK 细胞对其杀伤活性，揭示了该轴在调节癌细胞对 NK 细胞免疫敏感性中的作用。
- 肌动蛋白重塑的药物抑制对 MDA-MB-231 细胞免疫反应的影响：使用肌动蛋白重塑化学抑制剂 CK-666 处理细胞，发现它能增强对照细胞对 NK 细胞的敏感性，但对 ELK3KD 细胞无明显影响。这表明在 ELK3KD 的 TNBC 细胞中，Arp2/3 已经失活，导致肌动蛋白积累减少，细胞对 NK 细胞更敏感。
- ELK3-CYFIP2 轴在 TNBC 对 NK 细胞免疫监视的反应及患者生存中的作用：体内实验显示，ELK3-CYFIP2 轴影响 MDA-MB-231 细胞对 NK 细胞抗癌活性的反应。在免疫缺陷小鼠模型中，ELK3KD 细胞的肺转移能力下降，而沉默 CYFIP2 的 ELK3KD 细胞转移能力恢复。临床研究发现，TNBC 患者中，ELK3 和 CYFIP2 的表达与患者生存相关，二者呈负相关，高 CYFIP2/ELK3 比值的患者生存率更高。
研究结论和讨论部分指出，ELK3 通过抑制 CYFIP2 的表达，调节肌动蛋白动力学，在 TNBC 的发生发展中起着核心作用。CYFIP2 在不同癌症中的作用存在差异，但在 TNBC 中，它是一个重要的保护性预后因子。靶向 ELK3-CYFIP2 轴可能成为治疗 TNBC 的有效策略，抑制该轴有望降低癌细胞迁移和黏附能力，同时增强其对 NK 细胞的免疫敏感性，为 TNBC 患者带来新的希望。这一研究成果不仅揭示了 TNBC 转移和免疫逃逸的新机制，还为开发更有效的 TNBC 治疗方法提供了理论依据和潜在靶点，在 TNBC 治疗领域具有重要的意义。
