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这篇综述聚焦于磷酸甘油酸变位酶 5（PGAM5），深入探讨其在炎症中的复杂角色。PGAM5 作为线粒体关键蛋白，既能促进炎症，又具有抗炎功能，通过调节线粒体功能和细胞死亡方式影响炎症进程。研究 PGAM5 有助于开发针对炎症性疾病的新疗法。
引言
炎症与线粒体功能障碍紧密相连，许多线粒体蛋白参与炎症过程，如线粒体膜通道蛋白和线粒体质量控制相关蛋白等。磷酸甘油酸变位酶家族成员 5（PGAM5）作为关键的线粒体蛋白，在炎症发展中发挥着重要作用，其功能具有两面性，与多种炎症性疾病及衰老相关123。
PGAM5 的亚细胞定位和表达调控
亚细胞定位
PGAM5 广泛分布于心脏、脑、肾等多种组织，通常位于线粒体内膜（IMM），也可存在于细胞质溶酶体中。在细胞内，PGAM5 可被 PARL 切割，切割后的 PGAM5 分布于细胞质和细胞核，且在不同细胞器间可能存在穿梭现象，其功能和定位受 Syntaxin 17（Stx17）等调节456。
表达调控
PGAM5 分为 N 端线粒体靶向序列、C 端 PGAM 磷酸酶结构域和中间功能基序。其上游调节因子分为基因水平和蛋白水平。基因水平上，miR-330 可下调 PGAM5 表达，Sp1 可促进其转录；蛋白水平上，SIRT2、RNF5、MARCH2 等通过对 PGAM5 的乙酰化、泛素化等修饰调节其功能789。
PGAM5 的生物学功能
调节线粒体质量控制
- 线粒体动力学调节：细胞需维持线粒体裂变和融合的平衡，PGAM5 可通过激活 Drp1 促进线粒体裂变，也能使 Mfn2 去磷酸化，促进线粒体融合。此外，PGAM5 还参与调节线粒体生物发生，通过激活 Wnt/β-catenin 信号通路或调节 PGC-1α、NRF1 和 TFAM 的表达来实现101112。
- 调节线粒体自噬：线粒体自噬对维持细胞稳态至关重要，PGAM5 参与 Parkin–PINK1 介导和受体介导的线粒体自噬途径，如调节 FUNDC1 和 PHB2 相关的线粒体自噬，但在某些情况下也会抑制线粒体自噬131415。
调节程序性细胞死亡
- 凋亡调节：在非应激健康细胞中，PGAM5 通过抑制 FUNDC1 介导的线粒体自噬和结合未磷酸化的 Bcl-xL 来防止凋亡；应激时，PGAM5 寡聚化使 Bcl-xL 磷酸化，促进促凋亡蛋白转位，引发凋亡。不过在 5 - 氟尿嘧啶治疗肝癌时，PGAM5 又表现出抗凋亡作用161718。
- 坏死性凋亡调节：PGAM5 是 RIPK1/RIPK3 坏死小体的下游效应器，可通过磷酸化 Drp1 和 CypD 激活坏死性凋亡，但也有研究表明其在某些细胞中对坏死性凋亡无影响，其在坏死性凋亡中的作用仍需进一步研究192021。
- 细胞焦亡调节：PGAM5 参与 Rip3/ Caspase-8 途径介导的炎症小体激活，促进 ASC 依赖的 IL-1β 加工，但目前其与炎症小体相关机制仍有待深入研究2223。
- 氧化凋亡调节：氧化凋亡是由 ROS 诱导的细胞死亡方式，PGAM5 在其中起关键作用。低水平 ROS 时，NRF2 可激活抗氧化基因；高水平 ROS 时，PGAM5 使 AIFM1 去磷酸化，激活氧化凋亡途径2425。
PGAM5 在炎症中的双重作用
促炎作用
在炎症反应中，PGAM5 的过表达与多种炎症性疾病相关，它可导致线粒体功能障碍，如过度激活 Drp1 介导的线粒体裂变，增加 ROS 生成，引发细胞和组织损伤，促进炎症发展。PGAM5 还参与坏死性凋亡和细胞焦亡的激活，诱导促炎细胞因子产生，加重炎症反应262728。
抗炎作用
PGAM5 通过促进线粒体融合和适度的线粒体自噬，维持 mtDNA 稳定，降解受损线粒体，抑制炎症途径。此外，PGAM5 介导的氧化凋亡具有抗炎作用，它还能抑制促炎相关的 KCa3.1 钾通道，从而抑制炎症进展293031。
靶向 PGAM5 的治疗策略
针对 PGAM5 的治疗策略多样，如补充 PGAM5 的 PEP-1 可减轻海马缺血损伤，新型 PGAM5 抑制剂 LFHP-1c 对缺血性中风有神经保护作用，抑制滑膜巨噬细胞中 PGAM5 的表达可缓解骨关节炎症状。但目前对 PGAM5 的研究仍处于基础阶段，还需进一步探索323334。
结论与展望
PGAM5 在维持线粒体正常功能和细胞稳态方面发挥着重要作用，但其在炎症中的功能复杂，表达异常会导致线粒体质量控制受损，影响炎症进程和细胞衰老。PGAM5 在多种疾病中均有研究价值，但因其生物学功能复杂，临床应用面临挑战。未来需深入研究其在不同组织器官中的代谢机制、生理病理条件下对线粒体功能的调节以及对不同疾病的影响机制，以推动精准智能治疗策略的发展353637。
