综述：不同细胞死亡机制间的串扰

　　

本研究由开罗艾因夏姆斯大学药学院的研究人员完成。近年来，细胞死亡现象在科学研究领域备受关注，成为关键的研究方向。近期，新型细胞死亡方式及其复杂的相互作用被逐渐揭示，这为深入了解多种疾病的发病机制提供了重要线索。这篇全面的综述深入探讨了常见细胞死亡形式（包括细胞凋亡（apoptosis）、自噬（autophagy）、铁死亡（ferroptosis）、坏死性凋亡（necroptosis）、线粒体自噬（mitophagy）和焦亡（pyroptosis））的复杂分子机制、诱导剂和抑制剂。此外，该综述还阐明了这些细胞死亡途径关键通路或相关分子实体之间的相互作用和联系，为确定新的治疗靶点、制定疾病管理策略以及药物重新利用奠定了基础。

期刊信息：Cell Death Discovery(2025) 11:56；https://doi.org/10.1038/s41420-025-02328-9

研究背景

细胞死亡是维持体内平衡的重要生物学过程。一方面，它在组织形成和修复中自然发生；另一方面，它有助于清除有害或病变细胞，即病理性细胞死亡。细胞死亡对维持生物体的自然发育和生长调节至关重要。许多疾病与特定类型的程序性细胞死亡（PCD）相关，这使得人们能够通过发现细胞死亡调节因子来治疗某些疾病。最近，不同类型 PCD 之间的相互作用得到了阐释，揭示了一种类型的 PCD 对另一种的正向或负向影响，为治疗难治性疾病提供了新的潜在方向。
细胞死亡主要有两种方式：程序性细胞死亡，是一种经过调控的过程，细胞根据不同信号做出反应，以实现机体的生长、维持和生理稳定；另一种是非程序性或意外性细胞死亡，即坏死（necrosis），通常由突发损伤或创伤引起。PCD 可进一步细分为细胞凋亡、自噬、线粒体自噬、坏死性凋亡、焦亡和铁死亡，下文将详细阐述，并在表 1 中进行总结。此外，这些细胞死亡方式的激活剂和抑制剂总结在表 2 中。

研究方法

本综述利用了 PubMed、Web of Science 和 Google Scholar 数据库中索引的研究。纳入了 2017 年以来发表的文章，同时也考虑了早期的相关文献。使用的关键词包括：相互作用、细胞凋亡、自噬、铁死亡、坏死性凋亡、焦亡、线粒体自噬、诱导剂、抑制剂。

细胞死亡的分类

非程序性细胞死亡（坏死）

“坏死” 这一科学术语源于希腊语 “nekros”（意为死亡或尸体）和 “osis”（意为过程）。它是一种非计划性的细胞死亡过程，由突发事故或感染引发。其潜在的细胞机制尚未完全明确，但最终会导致细胞肿胀和破裂，将细胞内容物释放到周围环境中。这解释了为什么在细胞坏死附近会出现组织损伤和炎症反应，因为它会激活针对整个受影响区域的免疫反应。值得注意的是，坏死也被称为 III 型细胞死亡。

程序性细胞死亡

PCD 指细胞在特定信号或刺激下，通过调控机制失去活力并死亡，以维持细胞内环境的稳定。

1. 细胞凋亡：“细胞凋亡” 一词源自希腊语，“apo” 意为分离，“ptosis” 意为脱落。细胞凋亡过程，也称为 I 型细胞死亡，是细胞在接收到特定信号后启动的一种主动、程序性的自杀过程。细胞凋亡的一个主要特征是细胞形态的变化，细胞会发生收缩和染色质浓缩，随后形成凋亡小体。这些小体会被巨噬细胞等免疫细胞吞噬和清除，不会引发炎症或组织损伤，这与坏死明显不同。尽管细胞凋亡通常被视为一种促生存途径，但它也参与了许多病理过程，如癌症、细菌和病毒感染性疾病、心脏病、神经退行性疾病和自身免疫性疾病。细胞凋亡的诱导主要通过内在或外在激活途径进行，具体取决于激活过程的刺激因素（图 1）。外在凋亡途径，也称为死亡受体途径，当外部配体（如肿瘤坏死因子（TNF）-α 或 Fas 配体（FasL））与细胞表面的相应死亡受体结合时被激活。这种相互作用会导致死亡诱导信号复合物（DISC）的形成，进而激活起始半胱天冬酶 - 8（caspase-8）和半胱天冬酶 - 10。最终，效应半胱天冬酶 - 3、6 和 7 被激活，多聚（ADP - 核糖）聚合酶（PARP）被切割，导致细胞解体，触发外在凋亡途径。相反，内在途径，也称为线粒体途径，由细胞内的应激信号（如氧化应激、DNA 和 / 或线粒体损伤）激活。细胞内应激会破坏促凋亡蛋白（包括 Bax 家族（Bax、Bak、Bok）以及 BH3 - only 家族（Bid、Bim、Bik、Bad、Bmf、Hrk、Noxa 和 PUMA））和抗凋亡蛋白（包括 Bcl - 2 家族（Bcl - 2、Bcl - xL、Bcl - W、Mcl - 1 和 A1））之间的平衡。由于应激因素，细胞核中的 P53 被激活，随后刺激 p53 上调的凋亡调节因子（PUMA），PUMA 与抗凋亡蛋白 BCL - xl 结合，抑制其功能。因此，细胞质中的 P53 能够激活促凋亡蛋白 BAX 和 BAK。BAX 和 BAK 会导致线粒体通透性转换孔（MPTP）开放，使细胞色素 c 扩散到细胞质中。细胞色素 c 与凋亡蛋白酶激活因子 - 1（APAF1）结合形成凋亡小体，进而激活半胱天冬酶 - 9，最终激活半胱天冬酶 - 3，导致细胞发生内在凋亡。值得注意的是，在缺乏抗凋亡蛋白的情况下，激活剂（如 Bid、Bim 和 PUMA）可以直接结合并激活 BAX 和 BAK。此外，敏化剂（如 Bad、Noxa、Bik、PUMA）可以抑制 Bcl - 2、Bcl - xL 和 Mcl - 1 对 BAX 和 BAK 的抑制作用，从而间接激活它们。PUMA 既可以作为激活剂，也可以作为敏化剂发挥作用。

2. 自噬和自噬性细胞死亡：“自噬” 一词源于希腊语，“auto” 意为自我，“phagy” 意为吞噬。这一过程描述了细胞分解和再利用自身成分以实现多种细胞功能的有序方式。自噬是体内自然发生的生理过程，通过合理分配资源和清除有害或无用物质来维持体内平衡，从而调节细胞生命周期和自然发育。然而，当细胞受到饥饿、氧化应激或任何有毒物质的影响时，自噬过程可能会失调，导致细胞死亡，即自噬性细胞死亡或 II 型细胞死亡。这种双重功能表明自噬在决定细胞命运中起着关键作用，它既可以作为一种生存机制，也可以在特定条件下驱动细胞死亡，具体取决于细胞环境和外部刺激。自噬性细胞死亡可分为两种不同类型：第一种是自噬依赖性细胞死亡（ADCD），包括过度的线粒体自噬、自溶性死亡和内质网自噬，它直接依赖于自噬相关分子和成分，可以通过基因沉默或药物阻断自噬过程来抑制；第二种是自噬介导的细胞死亡（AMCD），涉及自噬机制与其他细胞死亡分子的相互作用，或者自噬激活其他细胞死亡机制（如细胞凋亡、铁死亡和坏死性凋亡）来促进细胞死亡。自噬主要包括三种类型：巨自噬、微自噬和伴侣介导的自噬，它们根据触发信号、作用持续时间、靶标特异性和向溶酶体运输的机制进行区分。在巨自噬中，待降解的物质被包裹在双层膜囊泡中，形成自噬体，随后自噬体与溶酶体融合进行降解；微自噬则不形成自噬体，而是通过溶酶体膜的内陷或分隔直接吞噬和降解细胞质物质；伴侣介导的自噬是一种选择性过程，细胞内蛋白质与伴侣蛋白结合，被运输到溶酶体进行酶解消化。自噬过程的主要驱动因素是 UNC - 51 样激酶 - 1（ULK1）复合物，它由多种蛋白质组成。哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mTOR）通路是调节该复合物形成或抑制的重要途径。在正常情况下，mTOR 由于其在许多细胞功能中的重要性而被激活，从而阻止 ULK1 复合物的形成。相反，在某些条件下（如饥饿），mTOR 通路被抑制，导致 ULK1 复合物形成。该复合物启动一种称为吞噬泡的双膜结构的形成，吞噬泡延伸并包裹细胞内成分，形成自噬体。自噬体与溶酶体融合形成自噬溶酶体，利用其酶消化细胞内成分（图 2）。包括自噬相关基因（ATG）家族蛋白和 Beclin - 1 在内的多种蛋白质在自噬过程中起着重要作用，它们参与吞噬泡的形成和自噬蛋白的募集。微管相关蛋白轻链 3（LC3）则参与吞噬泡的延伸、封闭和自噬体的成熟。具体来说，两个结合系统，即包括 ATG12 - ATG5 - ATG16L 共价结合复合物的 ATG12 系统和包括 ATG3、ATG4 和 ATG7 的 ATG8 系统，参与将 LC3 - I 激活为 LC - 3II。LC3 - II 可以附着在自噬体外膜上，促进其延伸和成熟，诱导自噬。PI3K 参与在应激条件下释放 Beclin - 1 并诱导自噬。AMPK 是自噬过程的重要调节因子，在葡萄糖饥饿时通过磷酸化和激活 ULK1 发挥作用。P62 对自噬的完成至关重要，但它的过表达会激活 mTOR 磷酸化，抑制 Beclin - 1 和 LC3 - II 的表达水平，从而阻止自噬。自噬在许多病理疾病的发展过程中均有涉及，包括神经退行性疾病、炎症、肝脏和肾脏疾病、癌症以及 II 型糖尿病。因此，深入研究自噬对于治疗这些疾病具有重要意义。

3. 线粒体自噬：线粒体是调节细胞能量平衡和细胞死亡的重要细胞器。近年来，线粒体自噬（mitochondrial autophagy）在多种生物学过程中发挥着关键作用，包括红细胞的终末分化和父系线粒体的降解，同时也与神经退行性疾病、骨骼肌疾病、心血管疾病和代谢紊乱等病理疾病相关。线粒体自噬主要包括两个阶段：准备受损线粒体以便被自噬机制识别，以及吸引自噬蛋白。目前线粒体自噬研究的进展表明，PTEN 诱导激酶 - 1（PINK1）/Parkin 信号通路或线粒体外膜受体 NIP3 样蛋白 X（NIX）和 B 细胞淋巴瘤 2（BCL - 2）/ 腺病毒 E1B 19 - kDa 相互作用蛋白 3（BNIP3）参与了受损线粒体的清除和线粒体自噬的诱导。PINK1 是一种丝氨酸 - 苏氨酸激酶，Parkin 是一种 E3 泛素连接酶。在正常情况下，PINK1 进入线粒体后被早老素相关的菱形样内膜蛋白酶切割，随后在细胞质中被蛋白酶体降解。然而，当线粒体去极化时，线粒体的外膜会聚集 PINK1，而不是被导入和切割。磷酸甘油酸变位酶家族成员 5 可稳定受损线粒体膜上的 PINK1，并能够与 LC3 蛋白结合。随后，PINK1 磷酸化线粒体外膜（OMM）蛋白 Mitofusin1（MFN1），并激活和招募 Parkin。Parkin 通过对电压依赖性阴离子通道（VDAC）、MFN1 和线粒体 Rho GTP 酶蛋白进行泛素化发挥作用。形成的泛素化蛋白是自噬受体的良好配体，有助于线粒体自噬。有趣的是，PINK1 能够以不依赖 Parkin 的方式招募自噬受体，包括核点蛋白 52 kDa（NDP52）和 Optineurin（OPTN）。NDP52 通过与 NDP52 - FIP200/ULK1 复合物结合，促进货物上 ULK1 的招募和激活。OPTN 不仅与 ATG8 蛋白相互作用，还与 ATG9A 分子相互作用，激活线粒体自噬和自噬。BNIP3/BNIP3L（NIX）是另一种介导线粒体自噬的途径，同时也参与细胞凋亡和坏死性凋亡介导的细胞死亡。BNIP3 和 NIX 通常以非活性形式存在于 OMM 上。然而，在线粒体自噬诱导时，Ser212 磷酸化的 BNIP3/NIX 单体被激活，并在其 C 末端去磷酸化，形成更稳定的 BNIP3/NIX（Ser34 和 Ser35）磷酸化二聚体。该二聚体直接与 Atg8 同源物以及 LC3/γ - 氨基丁酸 A 型受体相关蛋白（GABARAP）蛋白（LC3/GABARAP）结合，这些蛋白位于自噬体膜上，并通过保守的 LC3 相互作用区域（LIR）结构域与 BNIP3/NIX 结合，介导线粒体自噬。在 OMM 上还发现了其他与线粒体自噬激活相关的受体，包括 BCL - 2 样 13（BCL2L13）、含 FUN14 结构域 1（FUNDC1）、自噬和 Beclin - 1 调节因子 1（AMBRA1）、FKBP 脯氨酰异构酶 8（FKBP8），以及最近发现的线粒体内膜受体 Prohibitin 2（PHB2）。值得一提的是，调节蛋白 Sirtuins（包括 SIRT1 和 SIRT3）是 PINK1/Parkin 通路的上游激活剂。Sirtuins 可以通过影响线粒体自噬蛋白（如 ATG5、ATG7 和 ATG8）的翻译后修饰直接调节线粒体自噬，或者通过增加 mTORC1、PARK1、Beclin - 1 和 BNIP3 的表达间接调节线粒体自噬（图 3）。动力相关蛋白 1（Drp1）是一种 GTP 结合蛋白，在线粒体分裂中起重要作用。Drp1 最初存在于细胞质中，在需要时转移到线粒体，以实现受损线粒体的分离和线粒体自噬。Parkin 也通过多聚泛素化调节 Drp1 的活性和降解。

4. 坏死性凋亡：坏死性凋亡是坏死的一种调节形式，它兼具坏死和细胞凋亡的一些特征，但也有不同之处。坏死性凋亡由配体与死亡受体（如 Fas 受体、TNF 受体 1（TNFR1）、干扰素受体（IFNRs）、Toll 样受体（TLRs））的相互作用，或由 DNA 感应分子（如 DNA 依赖性干扰素调节因子激活剂（DAI），也称为 Z - DNA 结合蛋白 1（ZBP1））引发。TNFR1 依赖性坏死性凋亡途径涉及 TNF - α 与 TNFR1 结合，并招募一系列蛋白质形成 DISC 复合物，即复合物 I。该复合物包括 TNFR 相关死亡结构域（TRADD）、受体相互作用蛋白激酶 - 1（RIPK1）、TNFR 相关因子 2（TRAF2）、线性泛素链组装复合物（LUBAC）、细胞凋亡抑制蛋白（cIAP1）、圆柱瘤蛋白（CYLD）和 NF - κB 必需调节因子（NEMO）。在这一过程中，细胞首先面临的选择是避免死亡并维持生存，此时 RIPK1 被 cIAP1 或 LUBAC 多聚泛素化，随后转化生长因子 - β 激活激酶 - 1（TAK1）及其衔接蛋白 NEMO 被招募到 RIPK1。接着，NEMO（也称为 IKKγ）招募 IKKα/IKKβ，形成 I - κB 激酶复合物（IKK）。IKK 复合物磷酸化并降解 IκB（一种 NF - κB 抑制剂），从而激活 NF - κB 信号通路，促进细胞存活。当 NF - κB 激活受到抑制时，去泛素化的 RIPK1、Fas 相关死亡结构域蛋白（FADD）、TRADD 和前半胱天冬酶 - 8 组装形成复合物 IIa（ripoptosome）。复合物 IIa 通过激活半胱天冬酶 - 8 和切割 RIPK1 诱导细胞凋亡，这是细胞的第二种选择。在 cIAP1 受到抑制的情况下，会形成复合物 IIb，它由 RIPK1、FADD 和半胱天冬酶 - 8 组成。此时，尽管 TRADD 不存在，细胞仍可通过 RIPK1 激活半胱天冬酶 - 8，进而发生细胞凋亡。然而，在半胱天冬酶 - 8 缺失或受到抑制时，细胞会进入第三种选择，RIPK1 招募并激活受体相互作用蛋白激酶 3（RIPK3）和混合谱系激酶结构域样蛋白（MLKL），形成坏死小体复合物。细胞质中磷酸化的 MLKL 转移到质膜，寡聚化并形成孔道，导致细胞膜破裂、坏死性凋亡细胞死亡，并释放危险相关分子模式（DAMPs）。PGAM5 作为坏死小体复合物的锚定蛋白，有助于孔道的形成。综上所述，TNFR1 信号通路会分化为不同的复合物，每个复合物介导特定的细胞命运。复合物 I 激活 NF - κB，支持细胞存活和炎症反应；复合物 IIa 通过半胱天冬酶 - 8 诱导细胞凋亡，且不依赖 RIPK1；复合物 IIb 启动依赖半胱天冬酶 - 8 的细胞凋亡，需要 RIPK1 的激酶活性。当半胱天冬酶 - 8 缺失或受到抑制时，会触发坏死小体形成，导致由 MLKL 驱动的坏死性凋亡（图 4）。在坏死性凋亡细胞死亡过程中，免疫细胞识别 DAM