肝脏FGF21是姜黄素和白藜芦醇发挥代谢益处的关键介质

本研究为解决膳食多酚代谢机制不明的问题，团队通过构建肝脏特异性Fgf21敲除小鼠(lFgf21-/-)，结合高脂高果糖饮食(HFHF)模型，首次证实肝脏FGF21是姜黄素(curcumin)和白藜芦醇(resveratrol)改善糖脂代谢的关键靶点。研究揭示FGF21通过调控Ehhadh、Ppargc1a等下游效应分子介导多酚类物质的代谢益处，为膳食干预治疗代谢疾病提供了新视角。

　　

代谢性疾病已成为全球健康的重要威胁，而膳食干预作为潜在治疗策略备受关注。姜黄素和白藜芦醇等膳食多酚虽显示出改善糖脂代谢的潜力，但其作用机制长期困扰学界——这些化合物缺乏明确受体，且血浆浓度极低。近年研究发现，这些物质可能通过调控肠道菌群和肠道-肝脏轴发挥作用，而肝脏分泌的纤维细胞生长因子21(FGF21)被认为是多种膳食干预的共同靶点。然而，肝脏FGF21是否是多酚类物质发挥代谢益处的必要条件，仍是未解之谜。

为解答这一关键问题，多伦多大学(University of Toronto)的研究团队Jia Nuo Feng等开展了系统研究。通过构建肝脏特异性Fgf21敲除小鼠模型，结合高脂高果糖饮食干预实验，首次证实肝脏FGF21是姜黄素和白藜芦醇改善代谢功能不可或缺的介质。这项突破性成果发表于《Nutrition and Diabetes》，为理解膳食多酚的作用机制提供了全新视角。

研究主要采用四种关键技术：1) 肝脏特异性基因敲除小鼠模型构建(Alb-Cre×Fgf21^fl/fl)；2) 代谢表型分析(包括GTT糖耐量、ITT胰岛素耐量、PTT丙酮酸耐量和FTT脂肪耐量测试)；3) 多组学分析(肝脏RNA-seq转录组测序)；4) 分子生物学检测(qRT-PCR和Western blotting)。

男性lFgf21^-/-小鼠在普通饮食下表现出脂肪耐受缺陷

研究发现，在普通饮食(LFD)喂养下，雄性lFgf21^-/-小鼠出现随机和空腹血清甘油三酯(TG)水平升高，脂肪耐受性受损，伴随肝脏Fgfr1、Klb(编码FGF21共受体β-klotho)及下游效应分子Ehhadh、Ppargc1a表达降低。这种代谢异常具有性别特异性，雌性敲除小鼠未表现明显缺陷，反而出现Klb表达上调的补偿机制。

肝脏FGF21缺失使姜黄素代谢益处消失

在高脂高果糖饮食(HFHF)模型中，对照小鼠(Fgf21^fl/fl)经姜黄素干预后，空腹血清TG降低35%，脂肪耐受改善，肝脏脂肪酸合成相关基因(ChREBP、Fasn)表达受抑制。这些效应在lFgf21^-/-小鼠中完全消失，证实肝脏FGF21是姜黄素调节脂代谢的必要介质。

白藜芦醇通过FGF21信号通路发挥作用

RNA-seq分析显示，HFHF饮食显著上调肝脏Fgf21表达(3.5倍)但抑制Klb表达，而白藜芦醇干预可逆转这些变化。在分子水平上，白藜芦醇恢复FGF21敏感性(Fgfr1表达增加2.1倍)并激活下游效应通路(Ehhadh表达提升1.8倍)。值得注意的是，虽然白藜芦醇的减重效果部分独立于肝脏FGF21，但其改善糖耐量和降低肝脂的作用完全依赖该激素。

这项研究确立了肝脏FGF21在膳食多酚代谢调控中的核心地位。发现不仅解释了为何姜黄素和白藜芦醇等物质能改善代谢指标，更揭示了"肠道菌群-肝脏FGF21轴"可能是连接膳食干预与全身代谢的关键通路。从转化医学角度看，该研究为开发靶向FGF21通路的膳食补充剂提供了理论依据，也为理解GLP-1受体激动剂(如利拉鲁肽)与膳食干预的协同作用开辟了新思路。未来研究需进一步阐明不同膳食成分调控FGF21表达的精确机制，以及肠道-大脑-肝脏轴在这一过程中的调控作用。