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为解决 BFB 扩增对肿瘤内异质性、治疗反应和患者生存影响不明等问题，研究人员开展检测和重建 BFB 扩增的研究。通过开发 OM2BFB 算法，发现 BFB 和 ecDNA 是不同的癌基因扩增机制，这为癌症治疗干预提供新方向。
在癌症研究的广阔领域中，癌基因扩增就像隐藏在黑暗中的 “幕后黑手”，对癌症的发生发展起着关键推动作用。目前已知，高拷贝数的癌基因扩增主要由两种机制主导：染色体外 DNA（ecDNA）和断裂融合桥（BFB）循环。ecDNA 能够通过独立复制、随机分离等方式，快速调整癌基因拷贝数，在肿瘤的生长和耐药过程中扮演着重要角色。然而，BFB 循环虽然早在近 80 年前就被提出，但由于检测技术的限制，人们对其在癌症中的作用知之甚少。比如，BFB 扩增在不同癌症亚型中的分布情况如何？它对肿瘤内异质性、治疗反应和患者生存又有着怎样的影响？这些问题就像一团迷雾，笼罩在癌症研究人员的心头。
为了拨开这团迷雾，来自美国加利福尼亚大学圣地亚哥分校、斯坦福大学等多个国外研究机构的研究人员携手合作，开展了一项意义重大的研究。他们的研究成果发表在《Nature Communications》上，为我们深入了解癌症发病机制和治疗策略提供了新的视角。
研究人员主要运用了光学基因组作图（OGM）技术、全基因组测序技术以及开发的 OM2BFB 算法等关键技术方法。研究样本涵盖了多种癌症细胞系、患者来源的异种移植模型和原发性肿瘤。
在研究结果方面：
- 检测和重建 BFB 扩增：研究人员开发了 OM2BFB 算法，用于检测和重建 BFB 扩增。通过大量模拟实验验证，该算法具有高精度（>93%）和召回率（2%） 。在对多种样本的检测中，OM2BFB 算法能够准确识别 BFB 扩增，且其预测结果与细胞遗传学实验结果高度一致，证明了该算法的可靠性。
- BFB 扩增的分布特征：利用 OM2BFB 算法和全基因组测序技术，研究人员对大量原发性肿瘤和癌细胞系进行分析，共鉴定出 371 个 BFB 事件。研究发现，BFB 扩增在宫颈癌、头颈癌、肺癌和食管癌中较为普遍，而在脑癌中则很少见。BFB 的位置分布并非随机，虽然初始断裂可能是随机的，但后续对癌基因的选择和扩增会导致其在特定基因组区域反复出现。
- BFB 与 ecDNA 的差异：BFB 和 ecDNA 虽然都能导致癌基因扩增，但二者存在明显差异。在基因调控方面，BFB 扩增的基因表达方差较低，染色质相互作用较少，其调控机制主要依赖于癌基因或顺式调控元件的扩增；而 ecDNA 可以通过 “劫持” 远端增强子等方式，改变拓扑结构，增强癌基因转录。在结构上，BFB 扩增的跨度更大，但很少共扩增远处的癌基因；ecDNA 则常为多染色体的，能够共扩增远处的癌基因。在对治疗的反应上，携带 BFB 扩增的肿瘤对靶向治疗更为敏感，且耐药性的产生相对较晚；而 ecDNA（+）的肿瘤更容易产生耐药性。此外，研究还发现，BFB（+）/ecDNA（-）的患者在疾病初期的总生存期明显长于 ecDNA（+）的患者。
- BFB 扩增与肿瘤异质性：BFB 驱动的扩增在肿瘤细胞间表现出较低的异质性。在对患者肿瘤样本的研究中发现，BFB 结构在原发和转移细胞中具有一定的稳定性，这表明 BFB 扩增可能导致肿瘤细胞相对稳定的转化，与 ecDNA（+）肿瘤相比，BFB（+）肿瘤的基因组稳定性更高，复杂性更低。
在研究结论和讨论部分，研究人员指出，BFB 循环是一种重要且独特的癌基因扩增模式。虽然目前的研究还存在一定的局限性，如 OM2BFB 算法无法检测所有的 BFB 事件，对于一些复杂的情况还需要进一步改进方法等，但该研究成功地系统探索了 BFB 扩增在癌症中的作用，并与其他扩增机制进行了对比。这不仅有助于我们更深入地理解癌症的病理过程，还为基于癌基因扩增机制的癌症重新分类和个性化治疗提供了重要依据。未来，随着研究的不断深入，有望开发出更具针对性的治疗策略，为癌症患者带来新的希望。
