基于PET/ ct的非侵入性和动态预测非小细胞肺癌免疫治疗反应的肿瘤内和肿瘤周围放射组学

　　

基于 PET/CT 影像组学的模型：预测非小细胞肺癌免疫治疗反应的新突破

南方医科大学南方医院肿瘤科等多个单位的研究人员，包括 Xianwen Lin、Zhiwei Liu、Kun Zhou 等，在《British Journal of Cancer》杂志上发表了题为 “Intratumoral and peritumoral PET/CT-based radiomics for noninvasively and dynamically predicting immunotherapy response in NSCLC” 的论文。这一研究成果对于非小细胞肺癌（NSCLC）患者的免疫治疗具有重要意义，有望为临床治疗决策提供精准、个性化且动态的支持，推动肺癌治疗领域的发展。

一、研究背景

免疫疗法，尤其是针对程序性死亡蛋白 1（PD - 1）/ 程序性死亡配体 1（PD - L1）的免疫疗法，已成为局部晚期或转移性非小细胞肺癌的标准治疗方案。然而，只有部分患者能从中获得长期临床益处，因此寻找有效的生物标志物来预测免疫治疗疗效迫在眉睫。

目前，PD - L1 是预测抗 PD - 1/PD - L1 免疫治疗效果最常用的生物标志物，但它存在诸多局限性。临床研究发现，部分 PD - L1 检测阴性的患者仍能从治疗中获益，这使得其预测价值受到质疑。而且，PD - L1 表达的检测受时空异质性影响，单次活检可能无法准确反映肿瘤整体及动态的 PD - L1 表达情况。此外，检测 PD - L1 需要进行侵入性的组织活检，可能受到患者耐受性以及标本数量和质量的限制。

此前的研究表明，氟 - 18 氟脱氧葡萄糖正电子发射断层扫描 / 计算机断层扫描（F - FDG PET/CT）影像组学在非小细胞肺癌的多个方面具有潜在应用价值，如术前淋巴结分期、预测表皮生长因子受体突变状态以及评估肿瘤免疫微环境等。但过往的影像组学研究大多聚焦于肿瘤本身，忽视了肿瘤周围区域可能存在的重要信息。同时，多数研究基于基线或单时间点的医学图像，缺乏对治疗过程中不同时间点动态图像的分析，所建立的预测模型往往缺乏动态预测能力，难以应对复杂多变的临床场景。

二、研究材料与方法

（一）研究设计与参与者队列

研究人员从南方医科大学南方医院 2018 年 1 月至 2023 年 1 月的数据库中检索数据，共确定 261 例接受一线抗 PD - 1/PD - L1 免疫治疗的非小细胞肺癌患者。通过简单随机抽样策略，按照 7:3 的比例将患者分为训练队列和测试队列，并确保随机化过程的可重复性。从训练队列和测试队列中选取 41 例有 RNA 测序数据的患者，建立内部放射基因组队列；从 TCIA 数据库招募 35 例符合条件的非小细胞肺癌患者，组成独立的外部放射基因组队列。此外，从训练队列和测试队列中选取 31 例有匹配病理组织切片的患者，形成多重免疫荧光队列。该研究获得南方医科大学南方医院伦理委员会批准，患者对病理标本的使用签署了知情同意书，而临床数据、实验室检测结果和F - FDG PET/CT 数据的使用则豁免了患者知情同意。

（二）数据收集

在治疗随访阶段，研究人员评估并收集患者的最佳总体缓解情况、无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）。根据 RECIST V.1.1 标准定义完全缓解（CR）、部分缓解（PR）、疾病稳定（SD）和疾病进展（PD）。研究的主要终点是免疫治疗的临床获益，定义为持续≥6 个月的持久临床获益（DCB），包括 CR、PR 或 SD≥6 个月；无持久临床获益（NDB）则指 PD 或 SD 持续 < 6 个月。同时，收集患者的临床病理特征和实验室检测数据。

（三）影像组学流程

首先，提取每位患者治疗前 CT 扫描和相应 PET 扫描的 DICOM 格式数据，CT 扫描提供解剖形态信息，PET 扫描反映病变的功能代谢情况。接着，开发图像融合策略，将 PET 和 CT 图像融合为 PET/CT 图像，整合两者优势。在分割阶段，采用多感兴趣体积（VOI）分割策略，定义肿瘤、肿瘤周围、肿瘤内部和肿瘤 - 肿瘤周围四个 VOI，从每个图像类型中获得 12 个 VOI。然后，使用 Python 中的 PyRadiomics 从 PET、CT 和 PET/CT 图像中提取放射组学特征，每个 VOI 可生成 2060 个特征，每种成像模态共产生 8240 个特征。为降低维度诅咒、防止模型过拟合并增强稳健性，研究人员实施了综合特征过滤过程，包括使用组内和组间相关系数（ICCs）、学生 t 检验、最小冗余最大相关性（mRMR）、最小绝对收缩和选择算子（LASSO）以及递归特征消除（RFE）。最后，使用极端梯度提升（XGBoost）算法建立四个预测模型：PET - Radscore（基于 PET 图像特征）、CT - Radscore（基于 CT 图像特征）、PET/CT - Radscore（基于 PET/CT 图像特征）和 Combined（COMB） - Radscore（基于 PET、CT 和 PET/CT 图像特征）。模型训练后，采用 10 折交叉验证网格搜索法对模型参数进行微调，并对各模型进行综合性能评估。

（四）统计分析

所有统计和机器学习分析均使用 R 版本 4.3.0 进行。采用双侧统计检验，p 值显著性阈值设定为 0.05。学生 t 检验用于检验连续变量的差异，χ2 检验或 Fisher 精确检验用于检验分类变量的差异。通过训练队列中的最大约登指数（即特异性 + 敏感性 - 1）确定截断值，并将其应用于其他队列。使用 Cox 比例风险模型、Kaplan - Meier 生存估计和对数秩检验进行生存分析，用 Pearson 相关系数衡量两个变量之间的相关性。

三、研究结果

（一）人口统计学和临床病理特征

训练队列和测试队列分别包含 183 例和 78 例患者，其中 184 例（70.5%）患者达到 DCB，77 例（29.5%）未达到 DCB。两个队列在基线特征上无统计学显著差异。与未达到 DCB 的患者相比，达到 DCB 的患者具有一些特征，如体重指数、PD - L1 肿瘤比例评分（TPS）和白蛋白水平升高，血清细胞角蛋白 19 片段抗原 211、神经元特异性烯醇化酶、鳞状细胞癌抗原、血小板和 C 反应蛋白水平降低（均 p<0.05）。

（二）预测模型的性能评估

通过对模型性能的综合评估发现，COMB - Radscore 模型在所有评估模型中表现最佳。在训练队列中，PET - Radscore、CT - Radscore、PET/CT - Radscore 和 COMB - Radscore 模型的受试者工作特征曲线下面积（AUC）分别为 0.846、0.856、0.768 和 0.894；在测试队列中，相应的 AUC 值分别为 0.591、0.720、0.702 和 0.819。校准曲线显示 COMB - Radscore 拟合良好，决策曲线分析表明该模型在大多数阈值概率范围内净临床获益最高，精确召回曲线显示其在训练和测试队列中 AUC（PR）最高。基于净重新分类改善（NRI）和综合判别改善（IDI）分析，COMB - Radscore 在测试队列中的预测准确性优于其他模型。此外，COMB - Radscore 在预测免疫治疗反应方面也优于 10 种血清炎症标志物。

（三）COMB - Radscore 的临床效用

比较低 COMB - Radscore 组和高 COMB - Radscore 组的 PFS、OS 和免疫治疗反应发现，两组在 PFS 和 OS 上存在显著差异，低 COMB - Radscore 组患者的 PFS 和 OS 更长，且该组中 DCB、CR/PR 或 CR/PR/SD 患者的比例更高。单变量和多变量 Cox 回归分析表明，COMB - Radscore 是预测 PFS 和 OS 的强大且独立的预后因素。在基于不同临床和病理变量的亚组分析中，COMB - Radscore 在大多数亚组中仍是具有统计学意义的预后分类指标。

（四）COMB - Radscore 的动态预测能力

利用 25 例患者治疗后 6 - 12 个月的随访F - FDG PET/CT 扫描，对 COMB - Radscore 动态预测后续治疗疗效的性能进行验证。结果显示，COMB - Radscore（Follow - up）具有良好的预测能力，ROC 曲线和 PR 曲线的 AUC 值分别为 0.857 和 0.836。生存分析表明，低 COMB - Radscore（Follow - up）组的 PFS（Follow - up）更长。在 NDB（Follow - up）组中，COMB - Radscore 基于随访图像较基线显著增加，而 DCB（Follow - up）组则无明显变化。通过对两名代表性患者的分析进一步证实，COMB - Radscore 相比单纯依靠肿瘤大小的影像学评估，更有助于早期发现患者的疾病进展。

（五）COMB - Radscore 与 TPS - Lung 的互补性

研究发现，源自原发性肺肿瘤活检标本的 TPS（TPS - Lung）和源自原发性肺肿瘤的 COMB - Radscore 对免疫治疗疗效的预测性能优于其他部位来源的相应指标。COMB - Radscore 与 TPS - Lung 之间无显著相关性，在 COMB - Radscore 预测失败队列中，TPS - Lung 的 AUC（ROC）为 0.867；在 TPS - Lung 预测失败队列中，COMB - Radscore 的 AUC（ROC）为 0.926。将两者结合可更精细地对患者进行分层，在 TPS<50% 的 NSCLC 人群中，高 COMB - Radscore 组接受联合治疗的患者 PFS 显著改善。通过创建新的亚训练和亚测试队列，开发出集成模型 TPS - Radscore，其预测能力显著优于 COMB - Radscore 或 TPS - Lung 单独使用时的表现。

（六）COMB - Radscore 的生物学基础

通过放射基因组分析探索 COMB - Radscore 的生物学基础。基因集富集分析发现，COMB - low 组中多个免疫相关分子通路显著富集。对免疫微环境的分析显示，COMB - low 组的 MHC 分子 I 评分更高，检查点评分更低，CD8 + T 细胞和 M1 巨噬细胞浸润丰度增加，M2 巨噬细胞减少，细胞溶解活性（CYT）和 T 细胞炎症基因表达谱（GEP）评分更高。对 CYT 基因组成的分析表明，COMB - low 组中 PRF1 基因表达水平显著更高，免疫检查点 PDCD1 表达上调，且 PRF1 和 PDCD1 与 COMB - Radscore 呈显著负相关。多重免疫荧光染色进一步验证，COMB - low 组中 CD3 + CD8 + T 细胞等多种免疫细胞密度更高，表明低 COMB - Radscore 患者具有免疫炎症性肿瘤微环境，更可能从免疫治疗中获益。

四、研究结论与讨论

研究人员开发并验证了基于肿瘤内和肿瘤周围F - FDG PET/CT 影像组学的机器学习模型，该模型在预测非小细胞肺癌患者对免疫治疗的反应方面表现出卓越的能力。其中，COMB - Radscore 模型整合了 PET、CT 和 PET/CT 图像的放射组学特征，在预测免疫治疗反应、评估患者预后以及动态监测疾病进展等方面具有重要价值，为非小细胞肺癌患者的治疗提供了精准、个性化和动态的决策支持。

然而，该研究也存在一些局限性。患者数据来自单中心队列，且多数患者来自中国特定地理区域，模型的普遍性需通过外部验证进一步确认。研究为回顾性研究，可能存在选择偏倚，且收集的 PFS 和 OS 随访数据存在右删失现象，可能低估患者真实生存率。此外，研究采用 RECIST 1.1 评估免疫治疗疗效，未来应考虑采用 iRECIST，以更全面地评估免疫治疗的效果，尽管其在临床实践中的应用有限。

总体而言，这项研究为非小细胞肺癌免疫治疗的预测和决策提供了新的思路和方法。基于影像组学的模型有望成为临床实践中的重要工具，但仍需进一步研究和验证，以推动其在临床中的广泛应用，为更多肺癌患者带来更好的治疗效果和生存预后。