大规模前瞻性血清代谢组学剖析：子痫前期潜在预测生物标志物的新发现

子痫前期（PE）严重威胁母婴健康，现有诊断指标预测价值有限。研究人员开展大规模血清代谢组学研究，发现 7 种预测 PE 的生物标志物，其组合预测效能良好。这为 PE 的早期诊断提供新方向，助力改善母婴结局。

　　在孕期的众多并发症中，子痫前期（Preeclampsia，PE）是一个极为棘手的问题。它就像隐藏在孕期中的 “定时炸弹”，通常在孕 20 周后 “爆发”，以新发高血压（>140/90 mmHg）和蛋白尿（>300 mg/24 h）为典型特征 ，不仅严重影响孕妇的身体健康，还会对胎儿的生长发育造成极大威胁，增加母婴的发病和死亡风险。更让人担忧的是，目前传统的临床指标对于 PE 或其不良妊娠结局的预测价值十分有限，而且 PE 的发病机制尚不明确，也没有有效的治愈方法，现有的治疗手段大多只能缓解症状、减少并发症。在这样的困境下，探寻 PE 的发病机制，找到能够准确预测 PE 的生物标志物，成为了医学领域亟待解决的关键问题。

为了攻克这一难题，首都医科大学附属北京妇产医院（北京妇幼保健院）的研究人员挺身而出，开展了一项极具意义的研究。他们通过大规模的血清代谢组学分析，旨在探索 PE 患者血清代谢物的整体变化，并寻找疑似 PE 患者（在妊娠中晚期出现 PE 相关症状，但尚未确诊为 PE 的孕妇）潜在的预测生物标志物。该研究成果发表在了《Scientific Reports》上，为子痫前期的研究带来了新的曙光。

研究人员在此次研究中运用了多种关键技术方法。首先，他们精心收集了临床样本，包括前瞻性队列中的 328 名疑似 PE 孕妇，以及回顾性队列中的 30 名健康孕妇和 30 名 PE 患者。接着，采用超高效液相色谱 - 质谱联用技术（UHPLC-MS）对血清样本进行分析，以获取代谢组学数据。之后，运用多元统计分析和最小绝对收缩和选择算子（LASSO）回归分析等方法，对数据进行深入挖掘，从而筛选出潜在的生物标志物。

下面让我们详细了解一下具体的研究结果：

1. 血清代谢组学特征：研究人员构建了回顾性和前瞻性队列，对研究人群的基线特征进行总结，发现各队列间在年龄、孕前体重指数（BMI）、采样孕周等潜在协变量上无统计学差异。对血清样本进行预处理后，进行非靶向代谢组学分析，在正离子模式下发现 8033 个特征，负离子模式下检测到 6291 个特征。经过信号去噪和数据集归一化后，在公共数据库中注释出正离子模式下 1569 种代谢物、负离子模式下 825 种代谢物，两种模式共鉴定出 187 种化合物，其中脂质和类脂分子最为丰富。通过多元统计分析发现，健康对照组（HC）样本主要位于第一象限，疑似 PE - 样本变化较小，而疑似 PE + 样本尤其是 PE 样本组内变异明显，表明 PE 发展过程中生理模式逐渐偏离正常，暗示存在可反映其病理生理进展的候选生物标志物123。
2. 差异代谢物和失调代谢途径：为了找出关键差异代谢物，研究人员进行了监督正交偏最小二乘法判别分析（OPLS - DA）。结果显示，HC 和 PE 样本有明显分离，通过分析确定了 98 种差异代谢物，其中 73 种在 PE 组上调，25 种下调。这些代谢物涉及多种结构类别，如有机化合物、胆汁酸、类固醇激素、氨基酸等。进一步分析发现，下调代谢物主要富集于类固醇激素生物合成途径，上调代谢物与多种氨基酸代谢途径相关，构建的代谢物 - 代谢物相互作用网络表明，氨基酸代谢失调是 PE 中多种代谢途径失调的前提45。
3. 生物标志物的发现：在预测 PE 发展方面，对疑似 PE 孕妇进行前瞻性大样本研究，将其随机分为发现队列和验证队列。起初主成分分析（PCA）未显示出疑似 PE - 和疑似 PE + 组之间的明显差异，随后采用监督 OPLS - DA 模型，发现两组代谢物谱有轻微分离，并确定了 19 种差异代谢物。代谢物集富集分析（MSEA）和京都基因与基因组百科全书（KEGG）通路分析表明，疑似 PE + 组的富集通路主要涉及维生素 B₆代谢、谷胱甘肽代谢、精氨酸和脯氨酸代谢等6。
4. 诊断模型的开发与验证：基于差异代谢物，研究人员使用逻辑回归模型结合 LASSO 算法建立预测模型，筛选出 7 种潜在生物标志物，包括 2 - 甲基 - 3 - 羟基 - 5 - 甲酰基吡啶 - 4 - 羧酸酯、γ - 谷氨酰 - 亮氨酸等。在发现队列中，这些生物标志物组合的受试者工作特征曲线下面积（AUC）为 0.753，验证队列中 AUC 达 0.885，具有较高的诊断效能78。

在讨论部分，研究人员指出，虽然高血压和蛋白尿是 PE 的关键临床症状和诊断指标，但它们并不一定意味着会发展为 PE，而且疑似 PE - 和疑似 PE + 之间的代谢改变尚不明确。通过此次研究，他们发现 PE 患者代谢网络中氨基酸起着核心作用，连接了整个网络，谷胱甘肽代谢是关键通路之一。此外，花生四烯酸、亚油酸等内源性分子以及与胆固醇代谢相关的代谢物在 PE 中也有重要变化。同时，代谢组学结合机器学习算法建立的诊断模型，为 PE 的早期诊断提供了新的方向，但研究也存在一些局限性，如临床信息不足、未进行绝对定量分析等。

总的来说，这项研究通过回顾性和前瞻性队列的非靶向代谢组学研究，揭示了 HC 与 PE、疑似 PE - 和疑似 PE + 之间的代谢组学模式差异。发现 PE 与氨基酸相关代谢途径紊乱密切相关，为其发病机制提供了新的代谢层面的见解。尽管疑似 PE - 和疑似 PE + 的代谢组学特征相似，但建立的诊断模型在提高 PE 临床早期诊断评估方面展现出了良好的前景，有望为临床医生提供更有效的诊断工具，从而改善母婴的健康状况。