新的基因修饰增强了CAR-T细胞对抗癌症的有效性

　　

研究人员已经确定了一种方法来提高一种有希望的癌症治疗的有效性。他们发现，修改一个特定的基因可以提高免疫细胞对抗癌症的能力，从而潜在地减少癌症复发的机会。CUL5基因活性降低增加CAR-T细胞抗癌作用的发现可以改善侵袭性癌症（如白血病、淋巴瘤和多发性骨髓瘤）患者的治疗。这项研究由日本名古屋大学医学研究生院的Yoshitaka Adachi、Seitaro Terakura和Hitoshi Kiyoi教授领导的研究小组发表在《自然通讯》上。

CAR-T细胞疗法是一种晚期癌症治疗方法，在实验室中对患者自身的免疫细胞（T细胞）进行基因修饰。一种“嵌合抗原受体”（CAR）被给予这些细胞，使它们能够靶向并消除癌细胞。研究人员专注于一种靶向B细胞中发现的CD19蛋白的CAR， B细胞是一种可以在白血病等疾病中癌变的免疫细胞。

尽管临床医生已经成功地使用这种疗法进行治疗，但许多患者经历了由癌细胞创造的敌对环境引起的癌症复发。在与癌细胞反复接触后，CAR-T细胞失去了分裂和有效攻击肿瘤的能力。

改变基因以提高疗效

研究小组使用了一种称为CRISPR筛选的方法来识别可能改善CAR-T细胞治疗的潜在基因。CRISPR允许科学家关闭细胞中的单个基因，以查看哪些基因对特定功能很重要。

我们感兴趣的基因CUL5参与细胞内某些蛋白质的分解。当这个基因不活跃时，一个被称为JAK-STAT信号通路的细胞信号通路就会变得更加持久。这条通路发出信号，鼓励T细胞生长和繁殖，使它们更好地对抗癌症。

研究人员发现，关闭CUL5基因可以改善CAR-T细胞的生长和寿命，即使在反复接触癌细胞后也是如此。当研究小组在患有b细胞淋巴瘤（人类最常见的癌症）的小鼠身上测试他们改良的CAR-T细胞时，他们发现它们在缩小肿瘤和防止癌症复发方面比普通的CAR-T细胞更有效。

一种创造目标细胞的新方法

传统上，制造这些cul5缺陷细胞需要一种称为电穿孔的过程，该过程使用电脉冲将变化引入细胞。然而，这种方法会损伤细胞，不适合治疗大量患者。

名古屋大学的研究人员开发了一种新方法，通过使用病毒将遗传物质传递给CAR-T细胞来部分降低CUL5的活性。“我们通过病毒转染同时实现了car转染和shCUL5转导。由于T淋巴细胞未受到电穿孔，因此转染后T淋巴细胞保持健康。”Seitaro Terakura说。

这一发现指出了一种使癌症治疗更有效的方法。提高CAR-T细胞疗法治疗淋巴瘤和白血病等血癌的疗效可能成为可能。改良后的CAR-T细胞不仅能更好地对抗肿瘤，还能在体内保持更长时间的活性，从而降低癌症复发的几率。

研究小组目前正在研究这种相同的基因修饰方法是否可以帮助治疗其他癌症，特别是在器官中发现的实体肿瘤，用目前的方法治疗这些肿瘤尤其具有挑战性。