成人活体肝移植受者免疫耐受的发生率及预测因素研究：开启移植治疗新篇
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时间：2025年02月10日
来源：BMC Surgery 1.6
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为探究成人活体肝移植（LDLT）受者免疫耐受的发生率及潜在预测因素，曼苏拉大学研究人员开展相关研究，发现术前 MELD、肝移植适应症等可预测 LDLT 后移植物免疫耐受，为肝移植治疗提供重要依据。
肝移植（Liver Transplantation，LT）作为治疗不可逆急性或慢性肝衰竭以及部分肝脏恶性肿瘤的有效手段，已在临床上广泛应用。随着免疫抑制药物的发展、围手术期患者护理水平的提高以及手术技术的进步，肝移植患者的短期和长期生存率都有了显著提升，1 年的总体患者和移植物生存率接近 90%，10 年总体生存率也增加到近 60%。然而，肝移植受者需要终身服用免疫抑制药物，这带来了诸多不良影响，如肾毒性、神经并发症、心血管疾病、骨异常、机会性感染和新发肿瘤等，导致其总体预期寿命低于普通人群。
在这样的背景下，移植物免疫耐受的研究显得尤为重要。移植物免疫耐受是指肝移植受者能够部分（部分耐受，Prope Tolerance）或完全（操作性耐受，Operational Tolerance）停用免疫抑制药物，且不会出现移植物相关并发症的现象。如果能实现免疫耐受，就能减少免疫抑制药物带来的副作用，提高患者的生活质量。但在临床实践中，实现肝移植受者的免疫耐受颇具挑战，因为异体移植物的植入并非自然发生，移植物排斥是最常见且强烈的免疫反应。所以，了解肝移植后免疫耐受的潜在预测因素至关重要。
为了深入探究这一问题，曼苏拉大学（Mansoura University）的研究人员开展了一项病例对照研究。该研究成果发表于《BMC Surgery》期刊。研究人员通过对相关数据的分析，试图找出影响成人活体肝移植（LDLT）受者免疫耐受的因素，这对于优化肝移植治疗方案、改善患者预后具有重要意义。
在研究方法上，研究人员基于前瞻性填充的医疗电子系统记录进行研究。他们纳入了 2004 年 5 月至 2018 年 1 月在曼苏拉大学胃肠外科中心接受 LDLT 且术后至少随访 5 年的成年患者（≥18 岁）。排除标准包括肝移植术后 5 年内死亡或失访、术前诊断为自身免疫性疾病（依赖类固醇治疗）的患者。研究人员将研究对象分为两组，即耐受组（Tolerance Group）和对照组（Control Group），前者为实现操作性或部分耐受至少 1 年的肝移植受者，后者为未实现耐受的受者 。研究过程中，对患者进行了详细的术前评估和标准化手术操作，术后进行密切的护理和随访，包括临床检查、血清实验室检测和多普勒超声检查等。同时，制定了详细的免疫抑制方案，涵盖术中及术后不同阶段的用药情况，并对免疫抑制药物的减量和停药进行了规范操作。最后，通过多变量逻辑回归分析来评估免疫耐受的潜在预测因素。
研究结果方面：
- 患者分组及耐受情况：在 559 例接受 LDLT 的患者中，368 例符合研究标准。其中，耐受组有 275 例（74.7%），对照组有 93 例（25.3%）。在耐受组中，13 例（4.7%）达到操作性耐受，262 例（95.3%）达到部分耐受。
- 患者和供体特征：耐受组受者的年龄显著更高。肝移植的主要适应症为丙型肝炎病毒（HCV）相关肝硬化和肝细胞癌。供体在年龄、性别、与受者的关系以及 ABO - Rh 血型分型等方面，两组间无显著差异。
- 免疫抑制药物及实验室结果：研究受者达到耐受的中位时间为 60 个月（36 - 168）。耐受组免疫抑制药物的谷浓度符合确认移植物耐受的要求，且该组血清总胆红素、直接胆红素、天冬氨酸转氨酶（AST）、丙氨酸转氨酶（ALT）、碱性磷酸酶（ALP）和 γ - 谷氨酰转移酶（GGT）水平较低。
- 术后并发症：耐受组患者急性细胞排斥（ACR）、复发性病毒性肝炎和胆道并发症的发生率较低。
- 回归分析结果：二元多变量逻辑回归模型显示，术前终末期肝病模型（MELD）评分、肝移植适应症（HCV 相关肝硬化与其他适应症）、ACR、肝移植术后病毒性肝炎和胆道并发症是活体肝移植后移植物耐受的重要预测因素。
研究结论和讨论部分指出，LDLT 后移植物耐受为改善移植结局和减少长期免疫抑制药物副作用提供了新方向。在本研究中，较高的术前 MELD 评分、术后 ACR、术后病毒性肝炎和术后胆道并发症是移植物耐受发展失败的危险因素。此外，年龄较大的受者更易发生耐受。与其他研究相比，本研究中移植物耐受的发生率较高，这可能与不同研究的人口统计学特征、潜在肝脏病理学、免疫抑制方案和术后并发症等差异有关。
同时，研究还发现不同免疫抑制药物与耐受的关系。例如，耐受组中使用依维莫司（Everolimus）和环孢素（Cyclosporine）的患者比例较高，而霉酚酸酯（MMF）更多用于治疗排斥反应，非耐受组中使用 MMF 的患者比例更高。此外，非耐受组的血清肌酐、GGT 和血清胆红素水平较高，这可能与免疫抑制药物的肾毒性以及胆汁淤积相关的急性或慢性排斥有关。
然而，该研究也存在一定局限性，如属于回顾性单中心研究，存在选择偏倚；样本量较小，且主要适应症为 HCV 相关终末期肝病（ESLD）；在免疫抑制药物停用期间未进行常规肝活检监测。尽管如此，该研究首次评估了当地成人 LDLT 受者免疫耐受的患病率和预测因素，为后续的研究奠定了基础。未来需要多中心前瞻性研究来进一步确认和深入研究 LDLT 中免疫耐受的预测因素和特征。
综上所述，该研究为肝移植领域提供了重要的信息，有助于医生更好地理解和预测 LDLT 受者的免疫耐受情况，为制定更精准的治疗方案提供了理论依据。
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