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为探究绝经后女性内源性性激素与修正的弗雷明汉卒中风险评分（rFSRP）的关联，研究人员对瑞典 Vara-Sk?vde 队列开展观察性横断面研究。结果发现，雌酮、孕酮、17-α-OH - 孕酮和睾酮与 rFSRP 存在正相关。这为心血管疾病研究提供了新视角123。
在全球范围内，卒中（包括缺血性和出血性）是严重威胁人类健康的杀手，是导致死亡的第二大病因。在众多影响卒中发生的因素中，年龄、高血压、高体重指数和高空腹血糖等较为突出，而对于绝经后的女性，腹部肥胖、甘油三酯和胆固醇升高更是显著的风险因素。为了更精准地评估个体发生卒中的风险，风险评分工具应运而生，其中修正的弗雷明汉卒中风险评分（rFSRP）能更好地预测当前的卒中风险。
然而，一直以来，绝经后女性体内内源性性激素在卒中风险方面扮演的角色却不明确。虽然有研究表明女性卒中发生率和死亡率低于男性，这可能与性激素的作用有关，但相关研究结论并不统一。同时，以往许多研究在检测性激素时未采用金标准 —— 液相色谱 - 串联质谱（LC-MS/MS）技术，使得性激素与绝经后女性卒中风险之间的关系更加扑朔迷离。在这样的背景下，为了深入了解绝经后女性内源性性激素水平与 rFSRP 之间的关联，来自瑞典的研究人员开展了此项研究，研究成果发表在《BMC Endocrine Disorders》杂志上。
研究人员选取了瑞典 Vara-Sk?vde 队列进行观察性横断面研究。该队列最初是为了研究高血压和 2 型糖尿病的早期发展，参与者于 2002 - 2005 年接受了全面的身体检查。研究人员从队列中挑选出年龄≥55 岁、雌二醇水平低于 20 pg/mL、未使用激素治疗且无卒中自我报告史的女性作为研究对象，最终纳入了 133 名女性。
在研究过程中，研究人员采用了多种关键技术方法。首先，通过训练有素的研究护士对参与者进行全面的身体检查，测量了腰围、身高、体重、血压等指标，并计算出体重指数（BMI）和腰臀比（WHR）。其次，利用液相色谱 - 串联质谱（LC-MS/MS）技术对参与者的血清样本进行检测，评估了 17-α-OH - 孕酮、雌酮、雌二醇、孕酮、双氢睾酮、脱氢表雄酮、睾酮和雄烯二酮等性激素的浓度。此外，还通过放射免疫分析法测定了高敏 C 反应蛋白（hs-CRP）的血清浓度。最后，依据 Dufouil 等人提出的公式，计算出每位参与者的 rFSRP。
研究结果
- 基线特征：研究人群的平均年龄为 64.5 岁，平均 BMI 为 27.4 kg/m2，11.3% 的女性患有糖尿病，平均 10 年卒中风险估计值为 3.5%。同时，研究人员还给出了各性激素的几何均值和 95% 置信区间4。
- 性激素与 rFSRP 的关联：在未调整的粗模型中，雌酮和雌二醇与 rFSRP 呈显著正相关。调整 BMI 后，孕酮、17-α-OH - 孕酮和雌酮与 rFSRP 的正相关依然显著；调整 WHR 后，睾酮与 rFSRP 呈显著正相关。在进一步调整了 BMI、CRP 和胆固醇的模型中，孕酮、17-α-OH - 孕酮和睾酮与 rFSRP 的正相关仍然存在，而雌二醇与 rFSRP 的相关性不再显著。此外，添加性激素结合球蛋白（SHBG）进行调整后，睾酮与 rFSRP 的正相关仍具有统计学意义，而雌二醇与 rFSRP 无显著关联56。
- 性激素之间的相关性：双变量相关性分析发现，不同性激素之间存在高度相关性。其中，雌酮和雌二醇、17-α-OH - 孕酮和孕酮、脱氢表雄酮和雄烯二酮的相关性系数较高7。
- 敏感性分析：按 64 岁的年龄中位数进行分层后，除了雌二醇在≥64 岁参与者的粗模型中不显著，以及脱氢表雄酮仅在≥64 岁女性中显著外，其他性激素与 rFSRP 的关联在不同年龄组中的效应大小相似8。
研究结论与讨论
本研究发现，绝经后女性体内的孕酮、17-α-OH - 孕酮、雌酮和睾酮与 rFSRP 之间存在显著的正相关关系。这些关联在调整了多种因素后依然存在，表明它们可能是影响绝经后女性卒中风险的重要因素。
从机制方面来看，以往研究表明孕酮和 17-α-OH - 孕酮与多种心血管代谢风险因素相关，如与空腹血糖、HbA1c和甘油三酯等存在关联。孕酮除了在女性生殖生理中起重要作用外，还具有代谢和神经保护等多方面的作用，但它在脑血管损伤中的作用存在争议，既可能促进炎症反应，也可能发挥神经保护作用。
雌酮是雌二醇的前体和代谢产物，绝经后其主要来源于肾上腺的脱氢表雄酮（DHEA）在脂肪组织中的转化。虽然雌酮与心血管疾病的关系尚未完全明确，但已有研究表明其与卒中风险可能存在关联。而雌二醇在本研究中，调整 BMI 等因素后与 rFSRP 的相关性消失，说明脂肪组织可能是影响其与卒中风险关联的重要混杂因素。
睾酮在绝经后主要由外周组织中肾上腺或卵巢的雄烯二酮转化而来。尽管关于睾酮与女性心血管疾病发病率和死亡率的关系存在争议，但本研究通过调整 WHR 等因素后，发现睾酮与 rFSRP 存在显著正相关，这强调了身体形状对两者关系的影响。
本研究具有一定的优势，如研究方案较为完善，对 rFSRP 中涉及的变量和协变量进行了可靠评估，且采用 LC-MS/MS 技术测量性激素，保证了检测的准确性。然而，研究也存在一些局限性。例如，本研究为探索性研究，分析方法可能存在第一类错误的风险；使用风险评分算法只是一种估计，若以卒中事件为结局会更理想，但由于样本量较小，事件发生率低，难以实现；此外，研究还可能存在残余混杂因素，如缺乏某些诊断信息、生活方式因素以及雌激素受体状态等信息。
总体而言，本研究为绝经后女性心血管疾病的研究提供了新的线索，表明性激素可能是心血管疾病潜在的生物标志物。但这些发现还需要更大规模的前瞻性研究来进一步证实，以更好地理解性激素在绝经后女性心血管健康中的作用机制和途径。
