LEF1与β-catenin联合检测在CTNNB1基因外显子3突变型WNT通路肿瘤中的诊断价值

本研究针对WNT/β-catenin信号通路肿瘤中β-catenin表达不稳定、定位模糊的诊断难题，上海交通大学医学院附属新华医院团队通过免疫组化分析80例BA、DF和SPN患者样本，发现LEF1与β-catenin联合检测可将总体诊断准确率提升21.25%，为CTNNB1外显子3突变相关肿瘤提供了经济高效的筛查策略，成果发表于《World Journal of Surgical Oncology》。

　　

在肿瘤诊断领域，WNT/β-catenin信号通路异常激活的肿瘤因其形态学异质性和缺乏特异性标志物而常导致误诊。这类肿瘤多由CTNNB1基因外显子3突变驱动，传统依赖β-catenin核染色的诊断方法面临表达不稳定（核/质/膜混合定位）、抗体克隆差异等挑战。例如，硬纤维瘤（DF）中β-catenin的"点状"胞质染色易被误判阴性，而基底细胞腺瘤（BA）的β-catenin膜表达可能掩盖其WNT通路激活本质。更棘手的是，部分病例因技术限制无法进行CTNNB1基因检测，亟需开发经济可靠的替代方案。

上海交通大学医学院附属新华医院病理科团队在《World Journal of Surgical Oncology》发表的研究，首次系统评估了转录因子LEF1与传统标志物β-catenin在三种典型WNT通路肿瘤（26例BA、30例DF、24例胰腺实性假乳头状瘤SPN）中的诊断效能。研究者采用自动化免疫组化技术（抗体克隆：β-catenin 14和LEF1 EP-310），以>50%肿瘤细胞核染色为阳性阈值，通过双盲病理评估和SPSS统计分析，揭示了LEF1的互补价值。

结果部分

1. 基底细胞腺瘤（BA）诊断突破
   β-catenin仅检出38.46%阳性（10/26），而LEF1高达84.62%（22/26），显著提升46.16%检出率。特色发现是LEF1在BA外周肌上皮细胞呈"栅栏样"强核染，与中央细胞弱表达形成对比，这种空间分布模式成为BA鉴别诊断新线索。

2. 硬纤维瘤（DF）的染色博弈
   虽然β-catenin核阳性率达86.67%（26/30），但1例鼻窦DF呈现特征性"环状点状"胞质染色（常规判读阴性），却显示LEF1强核阳性。LEF1在DF中存在"热点现象"（局部强染），11例阴性病例中7例实际有8-10%微弱核表达，提示低阈值LEF1可能捕获更多阳性病例。

3. 胰腺实性假乳头状瘤（SPN）完美标记
   LEF1实现100%检出率（24/24），且与正常胰腺组织阴性背景形成鲜明对比，尤其适合术中边界评估。而β-catenin漏检的4例均显示膜表达，却被LEF1核染色精准捕获。

结论与展望
该研究证实，在CTNNB1外显子3突变型WNT肿瘤中：

1. 诊断效能：LEF1单用对BA/SPN优势显著（p=0.001），而DF仍需β-catenin主导；二者联用使总体诊断率从70%（β-catenin单用）跃升至91.25%（p=0.001）。
2. 机制创新：发现β-catenin阴性病例仍存在LEF1激活，提示WNT通路可能存在β-catenin非依赖的LEF1调控途径，为分子机制研究提供新方向。
3. 临床转化：建立"β-catenin初筛+LEF1复核"的阶梯诊断流程，尤其适合资源有限地区。未来需扩大样本验证LEF1在髓母细胞瘤等其它WNT肿瘤中的普适性，并探索不同CTNNB1突变位点（如S45F vs T41A）与标记物表达模式的相关性。

这项研究不仅为病理诊断提供了实操性强的双标记方案，更重新定义了WNT通路激活的判定标准——核β-catenin不再是唯一"金标准"，LEF1的加入正在改写诊断范式。