综述：口服抗凝相关严重出血患者中凝血酶原复合物浓缩物（PCC）用于逆转口服抗凝剂的随机临床试验系统评价

这篇综述系统评价了凝血酶原复合物浓缩物（PCC）用于逆转口服抗凝剂的效果。通过对相关随机临床试验的分析，探讨了 PCC 在维生素 K 拮抗剂（VKA）和直接口服抗凝剂（DOAC）相关严重出血患者中的利弊，为临床治疗提供参考。

　　### 一、研究背景
随着口服抗凝治疗应用的增加，其导致的严重出血风险备受关注，尤其是颅内出血。维生素 K 拮抗剂（VKA）曾是口服抗凝治疗的唯一选择，近年来，直接口服抗凝剂（DOACs）在部分适应症中取代 VKA 成为一线治疗药物，但 VKA 因其独特适应症仍将继续使用。尽管 DOACs 使用者严重出血事件发生率相对较低，但绝对风险仍不可忽视。因此，快速逆转抗凝治疗的方法对患者安全至关重要。

凝血酶原复合物浓缩物（PCC）含有凝血因子 II、IX、X（3 因子 PCC）或 II、VII、IX、X（4 因子 PCC），其凝血因子浓度约为人体血浆的 25 倍，还有含活化凝血因子的活化 PCC。欧美医学协会指南推荐使用 PCC 逆转 VKA 的效果，在无法获得特定解毒剂时，也推荐用于逆转 DOAC 的抗凝作用。基于此，研究人员开展了一项系统评价，评估 PCC 与安慰剂、无治疗或其他治疗策略相比，在 VKA 或 DOAC 治疗期间发生严重出血事件患者中的效果。

二、研究方法

1. 遵循规范与注册：本系统评价按照系统评价和荟萃分析的首选报告项目（PRISMA）指南以及 Cochrane 干预系统评价手册进行并报告。在系统文献检索前，已在国际系统评价前瞻性注册平台（PROSPERO）注册（CRD42018084371），且审查方案经过同行评审并发表。
2. 研究选择：纳入的研究需为随机临床试验，对比 PCC 与安慰剂、无干预措施或其他逆转干预措施，研究对象为口服抗凝剂治疗期间发生严重出血的患者。严重出血定义为表明需急性逆转口服抗凝剂所致凝血病的内出血或外出血；口服抗凝剂包括 VKA（解剖治疗化学 [ATC] 分类 B01AA）、直接口服抗凝剂（直接凝血酶抑制剂 [ATC 分类 B01AE] 或因子 Xa 抑制剂 [ATC 分类 B01AF]）。
3. 数据来源与检索：全面检索 MEDLINE、Embase、Cochrane 对照试验中心注册库（CENTRAL）、科学引文索引（Web of Science）、拉丁美洲和加勒比卫生科学文献（LILACS）、BIOSIS 等在线信息数据库，以及多个临床试验注册平台。同时向国家和跨国主管部门申请获取制药公司在申请上市许可时提供的临床研究报告。
4. 数据收集与结局指标：预先设定的主要结局指标包括全因死亡率、健康相关生活质量（任何由试验者使用的连续结局量表）和发生≥1 次严重不良事件的参与者比例（按照 1997 年国际协调会议良好临床实践指南定义）。次要结局指标有功能预后不良（任何由试验者使用的有效二分法量表）、血栓栓塞事件、过敏反应和肺水肿。还定义了一些探索性结局指标，如迟缓的国际标准化比值（INR）校正、临床止血效果不佳和接受≥1 次浓缩红细胞输注的参与者比例。所有结局分析分别在 VKA 相关严重出血和 DOAC 相关严重出血的参与者中进行，迟缓的 INR 校正仅在 VKA 相关严重出血的参与者中评估。
5. 数据提取与风险评估：由两位作者独立提取数据并评估偏倚风险，采用 Cochrane 偏倚风险工具（RoB 1）和 Lundh 等人的方法。若试验存在行业资助（包括无限制赠款），则评估为存在高利益冲突偏倚风险。对于每个结局，还单独评估 “结局评估者的盲法”“不完整的结局数据” 和 “选择性结局报告” 等偏倚领域。若数据缺失、协议缺失或信息不明确，通过电子邮件联系相应作者。
6. 荟萃分析：当至少有两项试验的数据可用时进行荟萃分析，采用固定效应和随机效应模型，选择最保守的估计作为主要结果。通过森林图的视觉检查和不一致性（I2）统计评估效应估计的异质性。采用 “最佳 - 最差情况” 和 “最差 - 最佳情况” 场景评估损耗和不完整结局数据的影响。若试验报告零事件，则使用贝塔二项式回归作为补充分析。所有荟萃分析均在 Stata 18 中进行。
7. 控制随机误差与证据确定性评估：为控制多重结局测试导致的 I 型错误膨胀，将 α 水平（I 型错误风险）调整为 0.0125（0.05/4）。使用试验序贯分析控制随机误差，计算多样性调整后的所需信息大小（DARIS）。采用推荐分级、评估、制定和评价（GRADE）方法评估每个主要和次要结局相关结论的确定性。

三、研究结果

1. 纳入试验：通过文献检索，共识别出 12670 条记录，经筛选和全文审查，最终纳入 5 项随机临床试验的 27 篇出版物，共 825 名参与者。其中 3 项试验在 VKA 相关严重出血的参与者中评估 PCC 与不同活性对照的效果，2 项试验在因子 Xa 相关严重出血的参与者中评估 PCC 与不同活性对照的效果。所有试验均为平行组、开放标签试验，且被认为存在高偏倚风险。
2. PCC 与新鲜冰冻血浆（FFP）在 VKA 相关严重出血中的比较
   • 主要结局：两项试验对比 PCC 与 FFP，随机效应荟萃分析显示，在全因死亡率（RR 1.05；95% CI 0.27 - 4.05；p=0.95；贝叶斯因子 [BF] = 1.08）、健康相关生活质量（平均差异 1.04；95% CI - 0.94 - 3.02；p=0.30；BF = 0.65）和严重不良事件发生率（RR 1.33；95% CI 0.94 - 1.88；p=0.11；BF = 16.4）方面，两者无显著差异。
   • 次要结局：在功能预后不良、血栓栓塞事件、过敏反应和肺水肿等方面，PCC 与 FFP 也无显著差异。
   • 探索性结局：PCC 在限制迟缓的 INR 校正方面优于 FFP（RR 0.41；95% CI 0.32 - 0.52；p<0.001；BF < 0.001），但在预防临床止血效果不佳方面，两者无正式统计学差异（RR 0.68；95% CI 0.44 - 1.06；p=0.09；BF = 0.30）。
   
   
3. PCC 加 FFP 与 FFP 单独在 VKA 相关严重出血中的比较：一项试验评估显示，PCC 加 FFP 与 FFP 单独在全因死亡率和严重不良事件方面无显著差异。在血栓栓塞事件和肺水肿方面，两者也无显著差异，且所有结局的证据确定性均为极低。
4. PCC 与 FFP 在因子 Xa 相关严重出血中的比较：一项试验表明，PCC 与 FFP 在全因死亡率和血栓栓塞事件风险方面无显著差异，且这两个结局的证据确定性均为极低。
5. PCC 与 andexanet alfa 在因子 Xa 相关严重出血中的比较：一项试验中，86% 的常规治疗组接受 PCC，试验者未直接比较 PCC 与 andexanet alfa 在患者相关结局上的差异，仅公布了临床止血效果的比较。结果显示，PCC 在预防临床止血效果不佳方面不如 andexanet alfa（RR 1.46；95% CI 1.15 - 1.85；p=0.002；BF = 1810.8）。当比较常规治疗（86% 接受 PCC）与 andexanet alfa 时，在全因死亡率和功能预后不良方面无显著差异，但常规治疗组血栓栓塞事件发生率有降低的临界证据（RR 0.55；95% CI 0.30 - 1.00；p=0.052；BF = 0.32）。

四、讨论

1. 研究结论：在 VKA 相关严重出血的参与者中，没有证据表明使用 PCC 能降低不良患者相关结局的风险或改善健康相关生活质量，但 PCC 在逆转升高的 INR 方面优于 FFP，且在临床止血效果上有更好的趋势。在因子 Xa 相关严重出血的参与者中，没有直接比较 PCC 与 andexanet alfa 对患者相关结局的数据，但 PCC 在临床止血效果上不如 andexanet alfa，且 andexanet alfa 组血栓栓塞事件发生率可能增加。
2. 优势与局限性：本综述的优势在于系统评价方案在文献检索前注册并发表，全面检索文献包括未发表数据，采用严格的纳入标准。局限性在于纳入试验的参与者数量相对较少，所有试验均存在高偏倚风险，由于试验人员难以盲法，均为开放标签设计，可能影响结果。此外，因试验数量有限，无法进行所有预设的亚组分析，也无法将剂量纳入分析。
3. 与其他研究的比较：与其他研究相比，本综述在 VKA 相关严重出血方面，证实 PCC 在使 INR 正常化方面优于 FFP，但对患者相关结局无明显益处。同时，本综述发现目前证据不支持 andexanet alfa 在患者相关结局上优于 PCC，且 andexanet alfa 可能存在血栓栓塞风险增加的问题。
4. 与国际治疗指南的比较：国际治疗指南推荐 PCC 作为 VKA 相关危及生命的严重出血的一线治疗药物，FFP 作为二线治疗药物。在 DOAC 相关严重出血中，若无法获得特定解毒剂，建议使用 4 因子 PCC 或活化 PCC。但本综述表明，目前随机临床试验的证据不足，无法支持 PCC 在降低不良患者相关结局风险或改善健康相关生活质量方面的优势。

五、研究展望

未来针对 VKA 或 DOAC 相关严重出血（尤其是颅内出血）患者的试验，应注重缩短症状出现到治疗的时间，优化逆转治疗限制血肿生长的能力。同时，试验应考虑纳入早期优化血压控制的联合干预方案，探索早期结构化使用机械或药物预防静脉血栓栓塞的方法，以降低逆转治疗后血栓栓塞事件的发生率。