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为解决慢性阻塞性肺疾病（COPD）治疗难题，研究人员开展了靶向 BRD4 对肺泡巨噬细胞极化影响的研究。结果发现抑制 BRD4 可缓解实验性肺气肿，或为 COPD 治疗提供新靶点，对 COPD 治疗研究意义重大。
在呼吸疾病的研究领域中，慢性阻塞性肺疾病（Chronic Obstructive Pulmonary Disease，COPD）一直是医学界的一大难题。这是一种渐进性的慢性肺部疾病，以慢性气道炎症和肺气肿为主要特征，严重影响着患者的生活质量和生命健康。巨噬细胞极化在 COPD 的发病机制中扮演着重要角色，然而目前对于如何精准调控巨噬细胞极化来治疗 COPD，还缺乏有效的手段。同时，虽然有研究发现溴结构域蛋白 4（Bromodomain-containing protein 4，BRD4）与炎症性疾病相关，但它在 COPD 中对肺泡巨噬细胞极化的影响尚不明确。基于此，为了探寻 COPD 治疗的新方向，来自深圳人民医院、广州医科大学附属第一医院等机构的研究人员开展了一系列研究。
该研究成果发表在《Respiratory Research》杂志上。研究人员为了深入探究 BRD4 在 COPD 中的作用，采用了多种关键技术方法。他们收集了中国不同城市的 COPD 患者和健康对照者的诱导痰样本，构建了患者队列（包括发现队列和验证队列） 。同时建立了小鼠肺气肿模型，通过气管内滴注脂多糖（Lipopolysaccharides，LPS）和猪胰弹性蛋白酶诱导小鼠患肺气肿。还运用了 RNA 测序（RNA-seq）、染色质靶向切割和标记（Cleavage Under Target and Tagmentation，CUT&Tag）技术等对基因表达、蛋白结合位点等进行分析。
下面来看具体的研究结果：
- BRD4 与 COPD 关键临床参数相关：研究人员分析了 94 例 COPD 患者和 36 例健康对照者的诱导痰样本 mRNA 测序数据，发现 COPD 患者痰中 BRD4 表达显著升高，且与肺功能（如与支气管扩张剂使用后 1 秒用力呼气容积 FEV1 占预计值百分比呈负相关）、呼吸困难症状（与改良医学研究委员会呼吸困难量表 mMRC 评分呈正相关）、肺气肿程度（与 LAA950% 呈正相关）等临床参数密切相关。在小鼠实验中也验证了肺气肿模型小鼠肺组织中 BRD4 蛋白表达上调，且 BRD4 与巨噬细胞富集分数（Enrichment Score，ES）显著正相关 。
- 靶向 BRD4 缓解实验性肺气肿：研究人员给诱导肺气肿的小鼠腹腔注射 BRD4 抑制剂 JQ1 和降解剂 ARV-825，发现它们能显著改善小鼠的肺功能（如提高 FEV100/FVC%、抑制功能残气量 Functional Residual Capacity，FRC） ，减轻肺部炎症（减少支气管肺泡灌洗液 Bronchoalveolar Lavage Fluid，BALF 中炎症细胞浸润，降低炎症评分和平均线性截距 Mean Linear Intercept，MLI） ，表明靶向 BRD4 对治疗肺气肿有重要意义。
- BRD4 抑制抑制 M1 和 M2 肺泡巨噬细胞极化：通过对临床队列和实验模型分析，发现 BRD4 表达与 M1、M2 巨噬细胞极化标志物均显著正相关。在体外实验中，用 JQ1、ARV-825 处理后，M1 巨噬细胞相关基因（如 Tnf、Il1b 等）和 M2 巨噬细胞相关基因（如 Arg1、Ccl17 等）的 mRNA 表达均显著下降，表明抑制 BRD4 可有效抑制 M1 和 M2 肺泡巨噬细胞极化。
- BRD4 通过结合启动子区域调节 M2 极化相关基因的染色质表达：研究人员对 M2 巨噬细胞进行 CUT&Tag 分析，发现 BRD4 和 H3K27ac 在 M2 巨噬细胞中有大量重叠的结合峰，且 ARV-825 处理后，BRD4 和 H3K27ac 在启动子区域的结合显著减少，这表明 BRD4 可能通过结合启动子区域调节 M2 极化相关基因的表达。
- BRD4 抑制改变 M2 肺泡巨噬细胞动态增强子表观基因组：分析发现大量 M2 特异性基因与 BRD4 和 H3K27ac 共占据，ARV-825 处理后，BRD4 结合减少的基因表达变化更显著。基因集富集分析（Gene Set Enrichment Analysis，GSEA）显示，ARV-825 下调的基因与 BRD4 和 H3K27ac 低峰相关，主要富集在免疫反应激活等相关通路，表明 BRD4 降解剂可能通过破坏特定基因的增强子来调节巨噬细胞极化。
- BRD4 抑制破坏 M2 肺泡巨噬细胞中 IRF4 超级增强子的形成：研究发现 M2 肺泡巨噬细胞极化过程中，BRD4 和 H3K27ac 在 IRF4 增强子位点的结合模式发生改变，ARV-825 可显著逆转这种改变，抑制 IRF4 表达，进而减少与肺气肿相关的基质金属蛋白酶 12（Matrix Metalloproteinase 12，MMP12）表达。临床队列分析也验证了 COPD 患者中 IRF4 和 MMP12 表达升高且呈正相关，过表达 IRF4 可部分恢复 BRD4 抑制介导的 MMP12 表达下调。
综合研究结论和讨论部分，该研究揭示了 BRD4 在 COPD 发病机制中的关键作用，发现抑制 BRD4 可通过破坏 IRF4 超级增强子，抑制肺泡巨噬细胞极化，缓解实验性肺气肿。这为 COPD 的治疗提供了新的潜在靶点和理论依据，为开发更有效的 COPD 治疗策略指明了方向。不过，超级增强子在调节肺泡巨噬细胞极化中的具体机制仍有待进一步研究。
