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为探究 REDD1 是否介导屋尘螨（HDM）诱导的气道上皮细胞中 IL-33 的核质转位和释放，研究人员开展相关研究。结果发现 REDD1 在哮喘患者中高表达，通过 Nrf2 信号通路调节 IL-33 等炎症因子，这为哮喘治疗提供理论依据。
支气管哮喘是一种常见的慢性炎症性气道疾病，影响着全球数亿人的健康。患者常常会出现反复发作的喘息、胸闷、呼吸困难等症状，严重影响生活质量，还可能导致气道重塑，进一步损害呼吸功能。在众多哮喘类型中，过敏性哮喘最为常见，其中屋尘螨（HDM）是重要的诱发因素。
随着医学研究的深入，虽然发现了许多与哮喘相关的分子标记，但对于哮喘发病机制的关键环节仍未完全明确。白细胞介素 - 33（IL-33）作为一种重要的炎症介质，在哮喘的发生发展中扮演着关键角色。它在细胞核内具有抑制炎症的作用，而在细胞外则是强烈的促炎介质，然而其上游调控机制却知之甚少。REDD1（Regulated in Development and DNA Damage Responses 1）作为一个与多种应激反应相关的基因，其在哮喘中的作用，尤其是与 IL-33 释放的关系尚不明确。因此，深入研究 REDD1、Nrf2（一种具有抗氧化和抗炎功能的转录因子）和 IL-33 之间的关系，对于揭示哮喘的发病机制、寻找新的治疗靶点至关重要。
为了解开这些谜团，中山人民医院、新乡医学院、南方医科大学顺德医院等单位的研究人员展开了深入研究。研究成果发表在《Respiratory Research》杂志上，为哮喘的治疗和研究提供了重要的理论依据。
研究人员采用了多种技术方法。首先，利用公共数据库分析 REDD1 在哮喘患者中的表达情况，并通过免疫组化（IHC）对患者气道上皮组织进行检测。接着，使用人支气管上皮细胞系 16HBE 构建哮喘模型，进行基因敲除实验。此外，运用蛋白质免疫印迹法（Western blot）和实时荧光定量聚合酶链式反应（qPCR），检测相关蛋白和基因的表达水平，以探究 REDD1、Nrf2 和炎症因子之间的关系。还通过免疫荧光技术观察 IL-33 的亚细胞分布。
研究结果如下：
- REDD1 在哮喘患者中表达增加：通过 RNA 测序数据分析发现，REDD1 基因在哮喘和慢性阻塞性肺疾病（COPD）患者的痰液样本中显著上调。进一步研究发现，在 COPD 患者中，REDD1 与 1 型炎症相关因子呈正相关；在哮喘患者中，REDD1 与 2 型炎症因子呈正相关，且在两种患者群体中，REDD1 都与 Nrf2 呈负相关。免疫组化结果也证实，哮喘患者支气管上皮中 REDD1 表达明显高于健康对照组12。
- HDM 促进 IL-33 的核质转位，但不影响其总蛋白水平：在不同浓度 HDM 刺激 16HBE 细胞，以及在选定浓度下不同时间刺激细胞后，发现 HDM 不影响 IL-33 的总蛋白水平。但进一步研究发现，HDM 刺激后，IL-33 从细胞核向细胞质转移，6 小时时核内 IL-33 水平显著下降，细胞质中水平明显上升，12 小时时仍维持这种变化趋势34。
- HDM 诱导 IL-33 分泌，并增加 REDD1 和 Nrf2 的表达：Western blot 分析显示，HDM 刺激 16HBE 细胞后，REDD1 和 Nrf2 蛋白水平呈时间依赖性增加，同时细胞培养上清液中 IL-33 水平也显著增加，表明 HDM 可诱导相关蛋白表达并促进 IL-33 分泌56。
- 敲低 REDD1 减轻 HDM 诱导的 IL-33 释放和炎症反应：设计并构建针对 REDD1 的 siRNA 质粒转染 HDM 处理的 16HBE 细胞，发现敲低 REDD1 后，细胞培养上清液中 IL-33 水平显著降低，同时 TNF-α、IL-6 和 IL-1β 的 mRNA 表达也下降，说明敲低 REDD1 可减轻炎症反应78。
- 敲低 REDD1 增强 Nrf2 信号通路：检测发现敲低 REDD1 后，Nrf2 及其靶基因 HO-1 的蛋白水平显著增加，提示 REDD1 可能通过抑制 Nrf2 信号通路来调节细胞的抗氧化和抗炎反应910。
- Nrf2 负向调节 IL-33 的核质转位、释放及炎症反应：使用 Nrf2 激活剂姜黄素（Curcumin）处理 HDM 诱导的 16HBE 细胞，发现 Nrf2 蛋白水平升高，IL-33 在细胞培养上清液中的表达降低，同时 IL-6、TNF-α 和 IL-1β 的 mRNA 表达也下降。而使用 Nrf2 抑制剂 ML385 处理时，结果则相反。免疫荧光检测也显示，Nrf2 激活剂使 IL-33 在细胞质中的分布减少，在细胞核中增加；抑制剂则使 IL-33 在细胞质中增加，细胞核中减少1112。
- 敲低 REDD1 通过激活 Nrf2 调节 IL-33 释放：在敲低 REDD1 的细胞中使用 Nrf2 抑制剂 ML385，结果表明敲低 REDD1 可增强 Nrf2 活性，减少 IL-33 释放；而使用 ML385 抑制 Nrf2 活性后，IL-33 释放显著增加，说明敲低 REDD1 通过激活 Nrf2 来调节 IL-33 释放1314。
研究结论表明，REDD1-Nrf2-IL-33 轴在支气管哮喘的病理过程中起着关键的调节作用。REDD1 通过 Nrf2 信号通路调节 IL-33 和其他炎症因子的表达，从而影响哮喘的发生和发展。这一发现加深了人们对哮喘分子机制的理解，为将 REDD1-Nrf2-IL-33 轴中的蛋白作为潜在的诊断生物标志物和治疗靶点提供了理论依据，有望为哮喘的临床治疗带来新的突破。然而，该研究也存在一定的局限性，如主要机制研究集中在体外细胞模型，患者样本数量和多样性有限等。未来的研究需要进一步在体内模型中验证，并考虑更多临床因素，以推动基础研究向临床应用的转化。
