远程缺血预处理对老年大手术患者围手术期神经认知障碍的影响及相关基因变异分析：一项随机临床试验

为探究远程缺血预处理（RIPC）能否降低老年大手术患者围手术期神经认知障碍（PND）发生率，评估髓样分化因子 2（MD2）和胱抑素 C 作为生物标志物的潜力及相关基因变异，研究人员开展相关研究。结果显示 RIPC 对 PND 发生率影响小，MD2 和胱抑素 C 无法预测 PND，携带 Shank3 基因 rs4824145 变异的患者更易患 PND。

　　在外科手术领域，围手术期神经认知障碍（Perioperative Neurocognitive Disorder，PND）如同隐藏在老年患者身边的 “暗箭”，悄无声息地影响着他们的术后生活。PND 表现为记忆、注意力、信息处理和执行能力的急性受损，不仅降低患者的生活质量，还与残疾和死亡率的增加息息相关。目前，PND 的发病率在 9% - 54% 之间波动，受年龄、手术类型等多种因素影响。面对这一棘手问题，寻找有效的预防方法和精准的生物标志物迫在眉睫。

远程缺血预处理（Remote Ischemic Preconditioning，RIPC）作为一种潜在的保护手段，在动物实验和部分临床研究中展现出对心、肝、肾等器官的保护作用，然而其对 PND 的预防效果却充满争议。不同研究中 RIPC 的刺激参数差异，使得结论大相径庭。同时，髓样分化因子 2（Myeloid Differentiation Factor 2，MD2）和胱抑素 C 虽在免疫调节和神经保护方面有一定关联，但能否作为 PND 的生物标志物仍不明确。此外，遗传因素在 PND 发生中的作用也亟待探索。

在此背景下，第四军医大学西京医院的研究人员挺身而出，开展了一项意义重大的随机临床试验。他们旨在评估 RIPC 对老年大手术（手术时长＞2 小时）患者 PND 发生率的影响，探究 MD2 和胱抑素 C 在 PND 发病机制及 RIPC 治疗策略中的作用，并通过全基因组测序筛选与 PND 相关的易感基因突变。该研究成果发表在《Perioperative Medicine》杂志上，为 PND 的防治提供了新的思路和方向。

研究人员开展此项研究时，运用了多种关键技术方法。首先，通过单中心、平行组、随机对照试验，从西京医院筛选符合条件的患者，将其随机分为 RIPC 组和对照组。其次，采用酶联免疫吸附试验（ELISA）检测血清中 MD2 和胱抑素 C 的水平。最后，运用全基因组测序技术，对患者的基因进行分析，筛选出与 PND 相关的单核苷酸多态性（Single Nucleotide Polymorphisms，SNP）。

下面来看具体的研究结果：

• 患者特征和围手术期数据：研究开始时，共筛选了 250 例患者，最终 120 例符合条件的患者被随机分组。在后续分析中，RIPC 组 59 例、对照组 57 例患者的数据纳入研究。两组患者在年龄、性别、身体质量指数（BMI）、美国麻醉医师协会（ASA）分级等基线特征上无显著差异，围手术期的麻醉时长、手术时长、术中出血、术后住院时间及总液体摄入量等方面也无明显不同。这确保了研究结果不受这些因素的干扰，增强了结果的可靠性。
• 认知功能评估和 PND 发生率：对所有参与者进行手术前后的神经学测试，依据术后分数较术前下降一个标准差及以上来判定为 PND。结果显示，对照组 44% 的患者被定义为 PND 患者，RIPC 组的这一比例同样为 44%，两组间无显著差异（P = 0.982）。这表明在此次研究设定的条件下，RIPC 未能降低老年大手术患者 PND 的发生率。
• 血清胱抑素 C 和 MD2 浓度：通过 ELISA 检测发现，在术前（T₀）、术后 1 天（T₁）和术后 3 天（T₃），RIPC 组和对照组血清中胱抑素 C 和 MD2 的浓度均无显著差异。同时，PND 组与非 PND 组在各时间点的这两种物质浓度也无明显不同。这说明 MD2 和胱抑素 C 无法作为预测 PND 发生的分子标志物。
• 潜在 PND 相关 SNP 的鉴定：研究人员对 90 例患者进行全基因组测序，共鉴定出 13,948,949 个 SNP。经过一系列筛选，最终在 PND 患者中确定了 3877 个独特的突变基因。京都基因与基因组百科全书（KEGG）分析显示，这些基因在突触功能相关通路中富集。其中，位于 Shank3 基因 5’非翻译区（UTR）的 rs4824145 变异备受关注，携带该变异的患者可能更易患 PND。

研究结论和讨论部分指出，RIPC 对老年大手术患者 PND 发生率影响较小，MD2 和胱抑素 C 不能预测 PND 的发生。而 Shank3 基因的 rs4824145 变异与 PND 的易感性相关，这为深入理解 PND 的发病机制提供了新的靶点。Shank3 基因在大脑认知相关区域高度富集，其变异可能通过影响突触功能参与 PND 的发生，但具体机制仍需进一步在啮齿动物模型中研究。

不过，该研究也存在一定局限性。单中心研究样本量有限，且患者筛选标准严格，可能导致结果存在偏差；神经认知功能评估未综合考虑各领域结果，且评估时间点相对局限；全基因组关联研究（GWAS）样本量较小，可能遗漏重要的遗传变异。未来，需要开展更大规模的多中心研究，优化评估方法，以更深入地探究 RIPC 与 PND 的关系，为临床防治 PND 提供更有力的依据。总之，这项研究为 PND 的研究开辟了新方向，虽有不足，但也为后续研究指明了道路，具有重要的理论和临床价值。