血清与局部GRP78及CHOP表达与非创伤性股骨头坏死疾病进展的关联性研究

本研究针对非创伤性股骨头坏死(NT-ONFH)的疾病进展机制，由临沂市人民医院团队通过150例患者队列分析，首次揭示内质网应激(ER stress)关键蛋白GRP78和CHOP在血清与组织中的表达水平与FICAT分期、VAS疼痛评分及HHS髋关节功能显著相关。该发现为NT-ONFH的分子诊断提供新靶点，并为靶向ER stress的干预策略奠定理论基础。

　　股骨头坏死是困扰中青年人群的致残性疾病，全球患者预计十年内将突破2000万。其中非创伤性类型(NT-ONFH)占主要比例，糖皮质激素和酒精滥用是两大诱因。尽管已知脂代谢异常、血供障碍等因素参与发病，但内质网应激(ER stress)这一关键分子机制尚未阐明。ER stress通过未折叠蛋白反应(UPR)调控细胞命运，其标志性分子伴侣GRP78和促凋亡因子CHOP在骨代谢中的作用日益受到关注。前期动物实验提示ER stress抑制剂可改善股骨头血供，但人类临床样本中的表达特征及其与疾病分期的关系仍是空白。

临沂市人民医院团队在《Journal of Orthopaedic Surgery and Research》发表的研究，通过多学科方法揭示了ER stress与NT-ONFH进展的临床关联。研究纳入150例NT-ONFH患者（含糖皮质激素诱导60例、酒精性50例、特发性40例）和150例健康对照，采用FICAT分期系统评估影像学严重程度，结合VAS疼痛评分和Harris髋关节评分(HHS)评估临床症状。关键技术包括：酶联免疫吸附试验(ELISA)定量血清GRP78/CHOP水平；对42例FICAT 3期、40例4期患者的股骨头坏死区(NA)与非坏死区(NNA)组织进行实时荧光定量PCR(RT-PCR)、蛋白质印迹(Western blot)和免疫组化(IHC)检测；通过受试者工作特征(ROC)曲线分析诊断效能。

血清分析显示，NT-ONFH患者GRP78(224.4±17.8 vs 180.5±11.5 pg/mL)和CHOP(261.9±16.4 vs 224.9±14.7 pg/mL)水平显著高于健康对照(P<0.001)。值得注意的是，不同病因组间无统计学差异，提示ER stress可能是共同通路。FICAT分期比较发现，4期患者血清GRP78(233.2±17.7 pg/mL)和CHOP(270.7±13.4 pg/mL)显著高于3期(P=0.008/0.003)，3期又高于2期(P=0.003/0.001)，Spearman分析显示两者与FICAT分期呈正相关(r=0.415/0.457)。ROC曲线证实其对疾病进展的预测价值(AUC:GRP78 0.638-0.659, CHOP 0.661-0.690)。

组织学研究揭示更深入机制：坏死区GRP78/CHOP的mRNA和蛋白表达量均显著高于非坏死区及骨折对照组(P<0.05)。免疫组化半定量分析显示，坏死区积分光密度(IOD)值达0.67±0.08，远高于非坏死区0.10±0.06。这种局部表达梯度与血清水平变化一致，证实ER stress在骨坏死微环境中的持续激活。

临床相关性分析发现，血清GRP78/CHOP水平与VAS疼痛评分正相关(r=0.418/0.450)，与HHS功能评分负相关(r=-0.488/-0.534)，提示其可作为症状恶化的分子标志。研究者特别指出，PERK/eIF2α/ATF4/CHOP通路可能在长期ER stress中促使骨细胞凋亡，而GRP78作为UPR核心调控因子，其表达上调可能反映细胞代偿机制的失效。

该研究首次建立ER stress标志物与NT-ONFH临床分期的量化关系，为疾病监测提供新思路。局限性包括单中心设计、未检测PERK等上游信号分子。未来研究可探索靶向抑制CHOP或增强GRP78保护作用的治疗策略，为延缓股骨头塌陷提供新干预靶点。