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骨质疏松（OP）是一种以低骨量为特征的全身性疾病，破骨细胞分化与脂质过氧化在其中的作用尚不明确。研究人员开展了 Ferrostatin-1（Fer-1）对破骨细胞分化影响的研究。结果发现 Fer-1 可抑制破骨细胞分化，促进成骨和血管生成，有抗骨质疏松作用，为 OP 治疗提供新理论依据。
在骨骼的微观世界里，骨质疏松（Osteoporosis，OP）就像一个 “隐形杀手”，悄无声息地侵蚀着人们的骨骼健康。它主要表现为低骨量和骨脆性增加，全球超过 2 亿人深受其害。破骨细胞作为骨吸收的 “主力军”，在骨质疏松的发生发展中起着关键作用。然而，目前针对骨质疏松的治疗药物，如双膦酸盐等，虽能抑制破骨细胞活性，但存在副作用大、停药后易反弹等问题，而且部分药物还会影响成骨和血管生成相关因子的分泌。因此，探寻既能有效抑制破骨细胞分化，又能促进或不影响成骨与血管生成的治疗策略迫在眉睫。
哈尔滨医科大学附属第二医院的研究人员开展了一项关于 Ferrostatin-1（Fer-1）对骨质疏松作用的研究，相关成果发表在《Journal of Orthopaedic Surgery and Research》上。该研究发现，Fer-1 可通过降低 ACSL4 调节的脂质过氧化水平，抑制 p38/JNK/MAPK 信号通路，进而抑制破骨细胞分化。同时，Fer-1 在抑制破骨细胞分化的过程中，还能增强成骨和血管生成之间的耦合作用，在体内具有抗骨质疏松的效果。这一研究成果为骨质疏松的治疗提供了新的理论依据和潜在的治疗方向。
为开展此项研究，研究人员主要运用了以下关键技术方法：从 C57BL/6J 小鼠中分离提取骨髓巨噬细胞（Bone Marrow Macrophages，BMMs）；诱导 BMMs 分化为破骨细胞，并通过 TRAP 染色、Phalloidin 染色和骨坑实验等进行观察鉴定；利用 qRT-PCR、Western Blot 和免疫荧光等技术检测相关物质表达水平；建立卵巢切除（Ovariectomy，OVX）小鼠模型，通过 Micro-CT、H&E 染色和 ELISA 分析等评估 Fer-1 的作用效果。
研究结果如下：
- 破骨细胞分化过程中脂质过氧化标志物的变化：在破骨细胞分化过程中，随着 RANKL 刺激时间的延长，ROS、MDA、ACSL4 和 LPCAT3 水平逐渐升高，而 GSH 和 GPX4 水平无明显变化。这表明脂质过氧化水平与破骨细胞分化密切相关，且在破骨细胞分化过程中，抗氧化物质的表达并未因氧化水平升高而受到明显调节。
- Fer-1 对破骨细胞分化的抑制作用：Fer-1 能显著抑制破骨细胞分化，减少破骨细胞的形成和融合，降低其骨吸收能力。通过 TRAP 染色、Phalloidin 染色和骨坑实验等多种方法均证实了这一结果。同时，脂质过氧化激动剂 Erastin 可部分逆转 Fer-1 的抑制作用，进一步说明 Fer-1 对破骨细胞分化的抑制作用与脂质过氧化水平密切相关。
- Fer-1 对氧化和脂质过氧化水平的影响：Fer-1 处理后，破骨细胞内 ROS 和脂质过氧化水平显著降低，ACSL4 和 LPCAT3 的表达也明显下降。这表明 Fer-1 能够有效抑制破骨细胞分化过程中的氧化和脂质过氧化反应，从分子层面揭示了 Fer-1 抑制破骨细胞分化的作用机制。
- Fer-1 对破骨细胞相关标志物表达的影响：Fer-1 通过抑制 p38/JNK/MAPK 通路，降低了 c-Fos、NFATc1 等破骨细胞相关标志物的表达，从而抑制破骨细胞分化。免疫荧光和 Western Blot 结果显示，Fer-1 处理后，相关蛋白的表达和磷酸化水平均发生明显变化，进一步验证了 Fer-1 对破骨细胞分化的调控作用是通过该信号通路实现的。
- Fer-1 处理后 BMMs 上清液对成骨和血管生成的促进作用：Fer-1 处理后的 BMMs 上清液中，TGF-β、SDF-1、S1P 和 PDGF-BB 等成骨和血管生成相关因子的水平显著升高。与 BMSCs 和 ECs 共培养实验表明，该上清液能够促进 BMSCs 的成骨分化和 ECs 的血管生成，说明 Fer-1 在抑制破骨细胞分化的同时，还能增强成骨和血管生成之间的耦合作用。
- Fer-1 对 OVX 小鼠骨质疏松的抑制作用：在 OVX 小鼠模型中，Fer-1 治疗 8 周后，小鼠的骨密度（Bone Mineral Density，BMD）、骨体积 / 总体积比（Bone Volume/Total Volume ratio，BV/TV）、骨小梁厚度（Trabecular Thickness，Tb.Th）和骨小梁数量（Trabecular Number，Tb.N）显著增加，骨小梁分离度（Trabecular Separation，Tb.Sp）降低。同时，血清中 TRAP、RANKL 和 CTX-1 等骨吸收标志物水平明显下降，表明 Fer-1 在体内具有显著的抗骨质疏松作用。
- Fer-1 对 OVX 小鼠脂质过氧化水平的影响：在 OVX 小鼠体内，Fer-1 降低了血清中 MDA 水平，减少了骨组织中 ACSL4 和 LPCAT3 的表达。免疫荧光染色结果显示，Fer-1 处理后，骨组织中 ACSL4 的表达显著降低，进一步证实了 Fer-1 在体内通过降低脂质过氧化水平发挥抗骨质疏松作用。
研究结论和讨论部分指出，Fer-1 通过降低 ACSL4 调节的脂质过氧化水平，抑制 p38/JNK/MAPK 信号通路，从而抑制破骨细胞分化。同时，Fer-1 在抑制破骨细胞分化的过程中，增强了成骨和血管生成之间的耦合作用，在体内具有抗骨质疏松效果。这为骨质疏松的治疗提供了新的潜在药物和理论依据。然而，该研究也存在一定局限性，如 ACSL4 与 p38/MAPK 通路的关系尚未完全明确，Fer-1 的具体分子靶点和脂质过氧化影响破骨细胞分化的关键靶点有待进一步研究，且 Fer-1 在 OVX 小鼠中的疗效不如双膦酸盐，后续需要探索其合适的剂量和给药途径。但总体而言，该研究为骨质疏松的治疗开辟了新的方向，具有重要的科学意义和临床应用前景。
