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为解决胃癌（GC）患者对顺铂（DDP）耐药导致化疗效果不佳的问题，研究人员开展了肿瘤相关巨噬细胞衍生外泌体与胃癌顺铂耐药关系的研究。结果发现 M2 巨噬细胞通过 miR-194 增强胃癌细胞顺铂耐药性，该成果为 GC 临床治疗提供了新方向。
胃癌，这一在全球范围内都令人谈之色变的恶性疾病，发病率和死亡率居高不下。在中国，它更是恶性肿瘤致死原因中的 “二号杀手”。早期胃癌症状隐匿，多数患者确诊时已处于晚期，手术治疗往往无能为力，化疗成为主要的 “抗癌武器”。而顺铂（DDP），作为各阶段胃癌化疗的一线药物，却面临着一个棘手的问题 —— 疗效有限，患者对其应答率不足 20%，耐药性成为了阻碍化疗效果的 “拦路虎” 。因此，深入探究胃癌细胞对顺铂耐药的机制，寻找逆转耐药的方法，提升患者的预后和生活质量，成为了医学领域亟待攻克的难题。
为了解开这一谜团，来自苏州吴中人民医院血液肿瘤科和东南大学医学院附属中大医院肿瘤科的研究人员携手开展了一项意义重大的研究。他们发现，肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）衍生的外泌体 miR-194 在胃癌细胞对顺铂的耐药过程中扮演着关键角色。这一发现为胃癌的临床治疗开辟了新的思路，相关研究成果发表在了《European Journal of Medical Research》上。
研究人员在本次研究中运用了多种关键技术方法。在细胞实验方面，对小鼠前胃癌细胞系 MFC 和人胃癌细胞系 MGC-803 进行培养，从志愿者外周血获取样本分离单核细胞并诱导分化为巨噬细胞。利用流式细胞术分析细胞表面标志物及细胞凋亡情况；采用超速离心法分离外泌体；运用 CCK-8 法检测细胞活力；借助激光共聚焦荧光显微镜观察 miR-194 的细胞摄取；通过 qT-PCR 和 Western blot 分别检测基因表达水平和蛋白表达情况。在动物实验方面，构建小鼠胃癌模型，通过测量肿瘤体积和重量评估肿瘤生长情况 。
研究结果如下：
- 巨噬细胞 M2 极化与胃癌细胞化疗耐药性：研究人员利用 IL-1/IL-13 诱导产生 M2 巨噬细胞（M2-MM），经流式细胞术和 PCR 分析，证实诱导成功。将不同浓度的顺铂与 MFC 细胞共培养，发现细胞活力随顺铂浓度增加而降低。进一步实验表明，与非活化巨噬细胞或正常对照组相比，M2-MM 与胃癌细胞共培养后，胃癌细胞凋亡率显著降低，说明 M2 极化的巨噬细胞可促进胃癌细胞对顺铂的耐药性。
- 外泌体介导的胃癌细胞化疗耐药性：MFC 细胞与 M2 巨噬细胞来源的外泌体（M2-exos）共培养后，再与顺铂共培养，其细胞活力明显高于对照组，凋亡率低于正常处理组，在人胃癌 MGC-803 细胞中也得到了类似结果。动物实验显示，M2-exos 会使小鼠肿瘤体积增长加快，肿瘤重量增加，表明 M2-exos 在体内外均可促进胃癌细胞对顺铂的耐药性。
- 外泌体 miR-194 与化疗耐药性：PCR 分析发现，巨噬细胞尤其是 M2 极化的巨噬细胞中 miR-194 表达显著高于 MFC 细胞。共聚焦显微镜观察到，miR-194 可从 M2 巨噬细胞来源的外泌体转移至胃癌细胞。这表明外泌体介导的 miR-194 可从 M2 巨噬细胞转移至胃癌细胞。
- miR-194 降低胃癌细胞化疗敏感性和凋亡率：将 miR-194 模拟物转染至 MFC 细胞后，细胞活力增加，对顺铂的耐药性增强，凋亡率降低。动物实验也表明，miR-194 会使肿瘤体积增大，化疗效果降低。这说明 miR-194 可降低胃癌细胞的化疗敏感性和凋亡率。
- 外泌体 miR-194 调节 PTEN/PI3K/AKT 通路增强抗凋亡能力：研究发现，M2-exos 处理和 miR-194 过表达会降低 PTEN 的 mRNA 和蛋白水平，增强 AKT 的磷酸化，同时使抗凋亡基因 Bcl-2 的蛋白水平升高。这意味着外泌体介导的 miR-194 通过调节 PTEN/PI3K/AKT 信号通路，增强了胃癌细胞的抗凋亡能力，进而提高了化疗耐药性。
综合研究结论和讨论部分，该研究首次揭示了肿瘤相关巨噬细胞来源的外泌体 miR-194 通过下调 PTEN，抑制胃癌细胞凋亡，从而促进顺铂耐药的新机制。这不仅为深入理解胃癌顺铂耐药的分子机制提供了新视角，也为开发逆转胃癌顺铂耐药的治疗策略提供了潜在的新靶点。未来，有望基于这一发现，研发出针对 miR-194 的靶向治疗药物，克服胃癌化疗耐药难题，为广大胃癌患者带来新的希望 。
