Evolocumab 在糖尿病与非糖尿病高胆固醇血症患者中的疗效与安全性：一项回顾性真实世界研究的新启示

为评估 Evolocumab 在高胆固醇血症患者中的疗效与安全性，沙特研究人员开展了回顾性研究。结果显示，其可降低 LDL-C 水平，但降幅度和达标率低于临床试验，还可能影响血糖控制。该研究为血脂管理提供了真实世界依据。

　　在当今社会，心血管疾病已成为威胁人类健康的重要杀手，而高胆固醇血症，尤其是低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）升高，是引发动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）的关键危险因素。为了有效降低心血管疾病的发生风险，控制 LDL-C 水平至关重要。目前，虽然已有多种降低 LDL-C 的治疗方法，如他汀类药物、依折麦布等，但对于部分患者，这些常规治疗手段仍无法使 LDL-C 达标。前蛋白转化酶枯草溶菌素 9（PCSK9）抑制剂，如 Evolocumab，作为一种新型降脂药物，已被证实能有效降低 LDL-C 水平，并减少心血管不良事件的发生。然而，其在真实世界中不同患者群体中的有效性和安全性，仍缺乏足够的数据支持。此外，关于 PCSK9 抑制剂与血糖控制之间的关系，也存在诸多争议，一些研究提示其可能增加新发糖尿病（NOD）的风险。为了进一步明确 Evolocumab 在高心血管风险患者，尤其是合并糖尿病和未合并糖尿病患者中的疗效和安全性，来自沙特阿拉伯的研究人员开展了一项重要研究，该研究成果发表在《Diabetology & Metabolic Syndrome》杂志上。
研究人员在沙特阿拉伯的一家大型三级医院 —— 国王阿卜杜勒阿齐兹医学城，进行了一项单中心回顾性研究。研究对象为 2017 年 1 月至 2023 年 7 月期间，接受 Evolocumab 治疗的 18 岁及以上患者。这些患者在开始 Evolocumab 治疗前，均已接受最大耐受剂量的他汀类药物联合依折麦布治疗至少 4 个月。研究人员从医院的电子病历系统中提取相关数据，并根据患者基线时是否患有糖尿病，将其分为糖尿病组和非糖尿病组，随后对两组患者进行回顾性评估，以探究 Evolocumab 的疗效和安全性。
在研究过程中，研究人员主要关注了多个关键指标。疗效指标包括开始使用 Evolocumab 后 LDL-C 的降低情况、LDL-C 水平从基线降低至少 50% 的患者比例，以及达到 2019 年欧洲心脏病学会 / 欧洲动脉粥样硬化学会（ESC/EAS）血脂异常指南推荐的 LDL-C 目标（即 ASCVD 和 / 或家族性高胆固醇血症患者的 LDL-C 水平低于 1.8 mmol/L（<70 mg/dL）和低于 1.4 mmol/L（<55 mg/dL））的患者百分比。安全性指标则涵盖了 NOD 的发生率（针对基线时未诊断为糖尿病的患者）、整个研究队列中血糖控制恶化的情况，以及随访期间肝酶升高的发生率。
研究结果显示，共有 151 名患者符合纳入标准。患者的平均年龄为 51.77 岁，其中男性占比 67.6%，肥胖患者占 81.5%，55% 的患者患有糖尿病，63% 的患者在基线时已患有 ASCVD。在平均 13.17 个月的随访期内，整体队列、非糖尿病患者和糖尿病患者的 LDL-C 水平从基线的平均降低幅度分别为 - 34.21%、-28.66% 和 - 39.61%。在整体队列中，分别有 34.4% 和 24.5% 的患者达到了 LDL-C 水平低于 1.4 mmol/L（55 mg/dL）和低于 1.8 mmol/L（70 mg/dL）的目标。然而，血糖控制方面出现了一些问题，整体队列、非糖尿病患者和糖尿病患者中，血糖控制恶化（HbA1C 升高 > 0.5）的患者比例分别为 25.83%、16.18% 和 33.74%；HbA1C 升高 > 1 的患者比例分别为 13.25%、2.94% 和 21.69%。此外，有 5 名患者（3.3%）发生了 NOD。在肝酶升高方面，研究观察到在开始使用 Evolocumab 近一年时，整体研究队列、无糖尿病患者和糖尿病患者中，谷丙转氨酶（ALT）升高至 2 倍正常上限（UNL）的比例分别为 3.3%、1.5% 和 4.8%；谷草转氨酶（AST）升高至 2 倍 UNL 的比例分别为 2%、2.9% 和 1.2%；ALT 升高至 3 倍 UNL 的比例分别为 1.3%、1.5% 和 1.2%；AST 升高至 3 倍 UNL 的比例分别为 2%、1.5% 和 2.4%。
研究人员还对影响 LDL-C 目标水平达成的因素进行了分析。结果发现，在整体研究队列中，高血压患者达到 LDL-C 目标水平（<2.6 mmol/L（<100 mg/dL）和 < 1 mmol/L（<40 mg/dL））的几率显著高于非高血压患者；有非 ST 段抬高型心肌梗死（NSTEMI）病史的患者，达到 LDL-C 目标水平（<2.6 mmol/L（<100 mg/dL）和 < 1.8 mmol/L（<70 mg/dL））的几率也显著增加；此外，有经皮冠状动脉介入治疗（PCI）病史的患者，达到多个 LDL-C 目标水平的几率均显著提高。而基线 LDL-C 水平> 4.9 mmol/L（>190 mg/dL）的患者，达到各 LDL-C 目标水平的可能性较低；基线 LDL-C 水平 < 2.6 mmol/L（<100 mg/dL）的患者，达到 < 1.8 mmol/L（<70 mg/dL）和 < 1.4 mmol/L（<55 mg/dL）目标水平的几率则较高。对于糖尿病患者，使用瑞舒伐他汀与达到 < 1.8 mmol/L（<70 mg/dL）和 < 1.4 mmol/L（<55 mg/dL）的 LDL-C 目标水平的几率增加相关。
在讨论部分，研究人员指出，虽然本研究中 Evolocumab 的使用降低了 LDL-C 水平，但平均降低幅度小于预期，且达到推荐 LDL-C 目标的患者比例低于临床试验报道。这可能是由于真实世界中患者群体更为复杂，存在多种合并症，且治疗依从性参差不齐，同时种族差异等因素也可能影响治疗效果。与其他真实世界研究相比，本研究中患者达到 LDL-C 目标水平的比例相对较低，这可能与研究人群的基线 LDL-C 水平较高有关。在安全性方面，本研究进一步证实了 Evolocumab 可能对血糖控制产生负面影响，虽然 NOD 的发生率在既往报道范围内，但肥胖和心血管疾病等因素可能会加重这一影响。此外，肝酶升高的情况虽不常见，但由于所有患者均已接受最大耐受剂量的他汀类药物和依折麦布治疗，这些药物本身可能导致肝酶升高，因此本研究中肝酶升高的发生率略高于上市前临床试验。
综上所述，本研究表明，在最大耐受剂量的他汀类药物和依折麦布治疗基础上，加用 Evolocumab 可显著降低 LDL-C 水平，但与临床试验相比，降幅度较小，达标率较低，并且可能对血糖控制产生不良影响。然而，由于本研究的回顾性特点和缺乏对照组，这些结论应谨慎解读。未来需要开展更多设计严谨的对照研究，以明确 Evolocumab 对血糖控制的影响，并进一步了解其在不同患者群体中的长期安全性和有效性，从而为临床血脂管理提供更可靠的依据。
该研究在技术方法上，主要通过从医院电子病历系统提取数据，收集患者治疗前后的血脂、血糖、肝酶等指标数据，进行回顾性分析。同时，运用统计学方法，如描述性分析、卡方检验、t 检验、单因素逻辑回归等，对数据进行处理和分析，以探究 Evolocumab 的疗效和安全性相关因素。