血浆脂质组在糖尿病视网膜病变中的因果作用：孟德尔随机化研究

本研究通过孟德尔随机化（MR）分析揭示了特定血浆脂质与糖尿病视网膜病变（DR）的因果关系。研究人员利用GWAS和FinnGen数据库数据，发现磷脂酰胆碱（16:0_16:0等）具有保护作用，而鞘磷脂（d36:1等）增加DR风险。该研究为DR的机制探索和靶向干预提供了新依据。

　　

糖尿病视网膜病变（Diabetic Retinopathy, DR）作为糖尿病最典型的微血管并发症，已成为工作年龄人群致盲的首要原因。尽管过去70年血清脂质与DR的关联研究从未间断，但传统血脂检测指标与DR的关系始终充满争议——早期研究显示高血清脂质水平会加剧视网膜渗出，而后续干预试验又证明降脂能改善症状。这种矛盾暗示着：常规血脂检测可能无法全面反映微血管病变的复杂机制，而现代脂质组学技术或能揭开更深层的因果面纱。

长春中医药大学中西医结合学院的研究团队在《Diabetology》发表的研究，首次采用孟德尔随机化（Mendelian Randomization, MR）方法，系统分析了179种血浆脂质与DR的因果关系。这项研究创新性地利用遗传变异作为工具变量，克服了传统观察性研究中混杂因素和反向因果的干扰，最终锁定5种关键脂质分子——包括3种具有视网膜保护作用的磷脂和2种促DR风险的鞘磷脂，为临床筛查和靶向干预提供了分子路标。

研究团队运用四大关键技术：基于GWAS Catalog和FinnGen数据库（样本量达319,046人）的双样本MR分析、约束最大似然模型（cML-MA）的多效性校正、连锁不平衡评分回归（LDSC）排除遗传混杂，以及贝叶斯共定位分析验证共享遗传位点。通过逆方差加权（IVW）、MR-Egger和加权中位数（WM）等方法的一致性验证，确保了因果推断的可靠性。

主要结果

保护性脂质的发现

磷脂酰胆碱（PC(16:0_16:0)）每降低1个标准差（SD），DR风险增加13.1%（OR=0.869，P_fdr=0.006）。其机制可能通过抑制IL-1β、ICAM-1等炎症因子，维持血视网膜屏障完整性。类似地，PC(16:0_20:2)（OR=0.893）和磷脂酰乙醇胺（PE(18:0_20:4)）（OR=0.906）也显示出显著保护效应，后者可能通过促进自噬体形成（LC3-II转换）减轻视网膜细胞氧化损伤。

风险脂质的鉴定

鞘磷脂SM(d36:1)水平每升高1个SD，DR风险增加12%（OR=1.120，P_fdr=0.006）。这类分子通过形成神经酰胺富集平台，激活半胱天冬酶-3（caspase-3）和组织蛋白酶D（cathepsin D），诱导线粒体途径的视网膜细胞凋亡。与其结构相似的SM(d40:1)（OR=1.081）同样表现出促病变特性。

敏感性验证

所有显著脂质的 Cochran's Q检验P值>0.05，MR-Egger截距检验P值>0.05，且留一法分析未发现异常值。共定位分析PP.H4<0.80，表明脂质与DR的关联独立于共享遗传位点。反向MR分析进一步排除了DR影响脂质水平的可能性。

这项研究的意义在于：首次从遗传因果角度构建了"脂质-视网膜病变"的分子图谱，解释了既往临床观察的矛盾结果。特别是发现PC(16:0_16:0)等磷脂可通过调控炎症小体（NLRP3 inflammasome）和自噬通路发挥保护作用，而鞘磷脂则通过神经酰胺-Caspase凋亡轴加剧病变。这些发现不仅为DR的早期预警提供了特异性生物标志物组合（如SM(d36:1)/PC(16:0_16:0)比值），更启示了基于脂质重塑的干预策略——例如通过膳食补充特定磷脂或开发鞘磷脂合成酶抑制剂。正如通讯作者Zeyu Wang和Xiangyan Li强调的，该研究为理解糖尿病微血管并发症的代谢基础开辟了新视角。