综述：靶向巨噬细胞极化的天然产物在脓毒症诱导肺损伤中的作用

这篇综述系统阐述了天然产物（NPs）通过调控巨噬细胞极化（M1/M2表型转换）缓解脓毒症诱导急性肺损伤（SALI）的分子机制。作者详细解析了PI3K/AKT、TLR4/NF-κB、JAK/STAT等10条关键信号通路，并将具有治疗潜力的NPs分为萜类、多酚、生物碱等5大类，为开发新型抗炎药物提供了理论依据。

　　巨噬细胞极化的双面角色与SALI病理进程
脓毒症诱导的急性肺损伤（SALI）本质上是免疫系统失衡引发的"炎症风暴"。作为先天免疫的核心成员，巨噬细胞通过M1/M2表型转换（极化）参与疾病全过程。在炎症爆发期，促炎的M1型巨噬细胞通过TLR4/NF-κB通路释放TNF-α、IL-6等细胞因子；免疫抑制期则转为抗炎的M2型主导，分泌IL-10导致免疫麻痹；纤维化阶段则通过TGF-β等促纤维因子加重组织重塑。

天然产物的精准调控艺术
研究发现，萜类化合物如丹参酮IIA可通过抑制HIF-1α/PKM2轴阻断M1极化；多酚类如葡萄籽原花青素通过TREM2/PI3K/AKT通路促进M2极化；生物碱类如苦参碱能调控NRF2/HO-1通路减轻氧化损伤。这些NPs具有分子量较大、亲水性强（CLogP值低）等独特理化特性，能多靶点干预免疫代谢重编程。

十大关键信号通路的交响乐

1. PI3K/AKT：AKT1促进M2而AKT2偏好M1极化
2. TLR4/NF-κB：MyD88依赖途径激活TRAF6驱动M1极化
3. JAK/STAT：STAT1促炎而STAT6抗炎
4. IRF通路：IRF4通过miR-132-3p/FBXW7轴促进M2转化
5. HIF-1α：缺氧环境下增强糖酵解促进M1极化
6. NRF2：清除ROS抑制IL-6/IL-1β转录
7. HMGB1：通过RAGE受体双向调节极化
8. TREM2：抑制NF-κB促进M2表型
9. PKM2：二聚体形式稳定HIF-1α促炎
   10.外泌体：携带miR-155增强M1，miR-21诱导M2

疾病三阶段的治疗策略
在炎症期，靶向抑制M1极化（如木脂素苷阻断NLRP3炎症小体）；免疫抑制期需逆转M2过度极化（如β-葡聚糖激活糖酵解）；纤维化期则需平衡M1/M2比例（如橙皮素抑制STAT6）。临床数据显示，IL-6>1ng/mL和CCL18升高可作为疾病进展的生物标志物。

未来挑战与转化前景
尽管NPs展现良好治疗潜力，但存在生物利用度低（如黄酮类水溶性差）、剂量效应复杂（木犀草素高剂量反而促炎）等瓶颈。通过纳米载体递送系统（如外泌体装载miRNA）和合成生物学改造（优化氮/卤素原子比例）将成为突破方向。该领域研究为开发"免疫代谢调节剂"类抗SALI药物提供了全新视角。