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这篇综述聚焦线粒体移植（MT）在缺血性心脏病（IHD）中的应用。详细探讨了 IHD 的能量代谢紊乱，MT 的治疗机制，包括其促进血管生成、改善心肌功能的作用，还分析了 MT 的局限与新策略，为 IHD 治疗研究提供重要参考。
缺血性心脏病概述
缺血性心脏病（IHD）是心血管疾病（CVDs）中常见且致命的类型，全球约三分之一的死亡由 CVDs 导致，IHD 更是引发心力衰竭的常见病因。其通常由冠状动脉病变引起，比如左前降支（LAD）动脉或左主干狭窄、阻塞，使心肌供血和供氧不足，引发心肌梗死（MI）、心肌重构异常、收缩功能丧失，最终发展为充血性心力衰竭（CHF）。
在缺氧条件下，心肌细胞代谢从有氧氧化磷酸化（OXPHOS）急剧转变为无氧糖酵解。这是因为线粒体膜完整性受损（ΔΨ?），细胞内 ATP 含量大幅下降。同时，多种危险信号释放，激活免疫细胞，引发炎症反应。此外，缺血持续会使心肌细胞内细胞器更易受损，细胞外基质（ECM）重构异常。
线粒体与缺血性心脏病的能量代谢
IHD 发生时，细胞内 ATP 迅速耗竭，能量应激促使大量心肌细胞走向凋亡和坏死，同时心肌收缩性降低。此时，危险信号如 Ca2+离子和 ATP 从受损心肌细胞泄漏到细胞外基质，激活白细胞，引发炎症级联反应。
缺血时，能量代谢从线粒体 OXPHOS 向无氧糖酵解转变。缺氧诱导因子 - 1α（HIF-1α）表达增加，激活丙酮酸脱氢酶激酶（PDK），抑制丙酮酸脱氢酶复合物（PDC），减少丙酮酸进入 Krebs 循环。细胞内 Ca2+、活性氧（ROS）增多，一氧化氮（NO）、Na<>/H<>交换异常，导致线粒体膜电位丧失，通透性转换孔（mPTP）异常开放，ATP 进一步耗竭，心肌细胞肿胀，最终发生坏死。恢复血流虽能为组织供氧，但也可能引发缺血 - 再灌注（I/R）损伤。
鉴于心肌细胞线粒体含量高达约 30%，维持和恢复线粒体功能对 IHD 治疗至关重要。目前，多种药物和化合物被用于调节线粒体功能。例如，环孢素 A 可通过与亲环蛋白结合阻断 mPTP；α - 生育酚、辅酶 Q10（CoQ10）和 α - 硫辛酸等具有抗氧化作用，能减轻氧化应激；螯合剂可缓解 Ca2+过载；二甲双胍、二氯乙酸（DCA）等直接作用于线粒体，发挥心脏保护作用。
线粒体作为心血管疾病的替代疗法
近年来，干细胞治疗心血管疾病成为研究热点，线粒体移植（MT）作为新兴疗法崭露头角。移植用的线粒体可从多种干细胞类型中分离，注入体内后能恢复心肌细胞 ATP 生成，调节 Ca2+离子平衡和 ROS 稳态，激活细胞存活机制。
与全干细胞疗法相比，线粒体尺寸在 250 - 1000nm 之间，不易引起血管阻塞和免疫反应。在儿科患者和动物模型中，MT 均展现出良好疗效。例如，在儿科 I/R 损伤患者中，注射自体肌细胞线粒体可改善心室功能；在猪的 MI 模型中，输注线粒体可增强局部血运，减少纤维化，改善心肌功能。
多种细胞来源的线粒体都可用于移植。其中，自体骨骼肌细胞线粒体应用广泛，间充质干细胞（MSCs）来源的线粒体也备受关注。不同组织来源的 MSCs 线粒体功能存在差异，其捐赠能力和呼吸速率不同，会导致不同的再生效果。因此，选择合适的细胞来源对于 MT 治疗效果至关重要。
线粒体捐赠和内化机制
线粒体在细胞间的转移存在多种机制，主要包括隧道纳米管（TNTs）、细胞外囊泡（EVs）、间隙连接和直接细胞融合等，这些机制也参与了外源性线粒体进入受损心肌细胞的过程。
肌动蛋白依赖的内吞作用是外源性线粒体进入心肌细胞的关键机制之一。肌动蛋白由 F - 肌动蛋白和 G - 肌动蛋白组成，其亚基转换启动内吞过程，使线粒体被包裹进入细胞。研究发现，细胞松弛素 D 可抑制 F - 肌动蛋白与丝切蛋白结合，降低线粒体内化速率。此外，巨胞饮作用也在一定程度上参与线粒体的初始内吞，但健康线粒体尺寸较大，不太可能通过小窝蛋白、网格蛋白依赖途径、TNT 形成和巨胞饮等机制内化。
TNTs 是细胞间转移线粒体的桥梁，F - 肌动蛋白在其形成和线粒体运输中发挥重要作用。肿瘤坏死因子 α 诱导蛋白 2（TNFaip2/M - Sec）等蛋白参与 TNT 形成，促进线粒体在细胞间的交换。例如，在小鼠模型中，增加 TNTs 形成可促进 MSCs 线粒体向受损细胞转移，减轻多柔比星诱导的损伤。
EVs 中的外泌体（Exos）可携带线粒体或其成分转移到心肌细胞。Exos 形成过程复杂，其表面整合素可调节与受体细胞的结合，通过多种途径进入细胞。在缺血条件下，受损心肌细胞摄取含呼吸线粒体的 Exos，可增强自身修复能力。
MT 诱导血管生成
重建缺血心肌组织的血管是减轻 IHD 病理后果的有效策略。血管生成指从已有血管网络形成新血管，血管发生则涉及血管祖细胞参与新血管生成。在 MT 中，关键问题是心肌组织细胞内化线粒体如何促进缺血部位的血液供应。
激活移植前母细胞的线粒体功能可增强血管生成效果。例如，用二氮嗪处理内皮祖细胞（EPCs），可诱导血管内皮生长因子（VEGF）等因子表达，减少细胞凋亡，促进血管生成。将处理后的 EPCs 注入 MI 大鼠体内，可减少纤维化，增加血管数量。类似地，用白藜芦醇负载纳米载体激活心脏祖细胞线粒体，或用二甲双胍和二氯乙酸处理 MSCs 后再移植，都能显著改善缺血心肌的血管生成和心脏功能。
然而，MT 后心脏组织愈合并非立即启动。研究表明，线粒体转移时间因移植方式而异，直接注射线粒体比通过母细胞移植更快进入心肌细胞，但大部分注射的线粒体不能被心肌细胞内化。不同给药途径对线粒体分布和治疗效果也有影响，冠状动脉内注射可使线粒体快速均匀分布，但如何提高线粒体进入心肌细胞的效率仍需进一步研究。
MT 的局限性和新方法
MT 虽能改善心脏功能，但受多种因素影响，如线粒体给药途径、剂量和供体细胞来源等。直接注射到缺血心肌会因心脏组织质地坚硬导致线粒体完整性受损，且保留时间短；全身注射则会导致线粒体分布到非心脏组织，产生脱靶效应。
为解决这些问题，研究人员设计了多种新型递送系统。例如，Sun 等人将心肌细胞来源的线粒体表面包被缺血靶向肽（CSTSMLKAC，PEP）和三苯基膦阳离子（TPP），制备成 PEP - TPP - 线粒体。这种修饰后的线粒体经全身注射后，能更精准地定位于受损心肌，改善 OXPHOS 功能，减少细胞凋亡和炎症反应。
此外，新生儿细胞线粒体功能良好，但获取困难。富集方案和注射途径会影响线粒体膜完整性，且线粒体在受体细胞中的作用机制仍存在争议。例如，外源性线粒体对心室和心房心肌细胞的作用效果不同，这可能与线粒体来源有关。
临床试验
目前，已有多项 MT 治疗 IHD 的临床试验。最早在 5 名儿科 I/R 心肌损伤患者中进行了自体线粒体注射的试点研究，随后扩大到 24 名患者，结果显示多数患者心室功能得到改善。在其他临床试验中，对缺血再灌注心肌损伤患者注射线粒体，未出现明显不良反应，且部分患者心室应变增加，功能恢复时间缩短。这些试验表明，MT 联合传统治疗方案对缺血心肌具有再生修复作用，未来有望开展更多临床试验。
结论
MT 在恢复缺血性疾病中受损细胞（尤其是心肌细胞）功能方面具有重要潜力。捐赠的线粒体可与心肌细胞内原有线粒体融合，或直接满足应激心肌细胞的能量需求，抑制细胞不可逆变化。然而，仍有诸多问题待解决。例如，需进一步探究异体和异种线粒体如何逃避溶酶体降解；不同因素对移植线粒体再生性能的影响机制；寻找高效获取健康线粒体的方法，制定标准化的大规模线粒体分离和纯化方案，以确保临床应用的安全性和有效性。未来研究还应关注非心肌细胞来源线粒体对受损心肌细胞能量供应的效率，以及线粒体代谢物对宿主细胞的长期影响，为 IHD 的治疗提供更坚实的理论基础和更有效的治疗策略。
