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为探究产热脂肪组织（Thermogenic adipose tissue）变白机制，西北农林科技大学等机构的研究人员对山羊肾周（pAT）和大网膜脂肪组织（oAT）进行单细胞核 RNA 测序（snRNA-seq）。结果发现山羊产热脂肪细胞类似米色脂肪细胞，oAT 产热能力低于 pAT。该研究为肥胖防治和动物冷适应提供了新思路。
在自然界中，动物的脂肪组织有着神奇的变化，其中产热脂肪组织的 “变白” 现象一直备受关注。棕色脂肪组织（Brown adipose tissue，BAT）和米色（或 brite）脂肪组织能够通过将营养能量转化为热量来消耗能量，这一过程对于维持哺乳动物在寒冷环境中的体温、预防体温过低和肥胖起着关键作用。产热过程主要依赖于线粒体中解偶联蛋白 1（UCP1）的表达，它能使细胞呼吸和线粒体 ATP 合成解偶联。然而，出生后，产热脂肪组织会经历 “变白” 过程，导致类似白色脂肪细胞的募集。这一变化不仅伴随着细胞形态上的显著改变，如从棕色转变为白色、脂滴扩大、线粒体数量明显减少以及脂肪细胞肥大等，还涉及基因表达谱的调整，与产热、柠檬酸循环（TCA）和线粒体电子传递相关的基因表达下调，而参与脂肪酸合成等代谢过程的基因表达上调。
尽管传统的研究方法能够对产热脂肪细胞的变白进行一定的评估，但在单细胞水平上，产热脂肪变白过程中细胞类型和基因表达的动态变化仍然是一个未解之谜。此前的研究大多基于啮齿动物模型，然而，啮齿动物与人类在产热脂肪组织的发育和变化上存在差异。例如，人类的 BAT 在成年后会迅速转化为白色脂肪细胞，而啮齿动物的 BAT 在出生后才逐渐成熟并在其生命周期中大部分时间维持。相比之下，大型反刍动物如山羊，出生时就拥有产热脂肪组织，且出生后也会经历类似人类的变白过程。因此，研究山羊等大型反刍动物的内脏脂肪组织，有望为理解产热脂肪的作用和变白机制提供新的线索，也可能为人类代谢疾病的研究提供更合适的模型。
为了深入探究产热脂肪组织变白的机制，西北农林科技大学等机构的研究人员开展了相关研究。他们通过对山羊 pAT 和 oAT 进行单细胞核 RNA 测序（snRNA-seq），构建了细胞图谱，详细描述了产热脂肪细胞在变白过程中的特征。研究结果对于揭示产热脂肪细胞变白背后的分子和细胞机制具有重要意义，同时也为人类肥胖预防和动物冷适应研究提供了新的见解。该研究成果发表在《Journal of Animal Science and Biotechnology》上。
在研究过程中，研究人员主要运用了以下几种关键技术方法：一是样本采集，收集不同年龄阶段的山羊 pAT 和 oAT 样本；二是组织学分析，通过免疫组化染色和 H&E 染色观察组织形态和 UCP1 表达水平变化；三是 snRNA-seq 技术，对样本进行单细胞水平的转录组分析；四是生物信息学分析，包括数据处理、细胞类型鉴定、轨迹分析、细胞通讯分析等。
研究结果主要包括以下几个方面：
- 山羊产热脂肪出生后的渐进性变白：研究人员收集了不同年龄阶段、不同品种山羊的 pAT 和 oAT 样本，通过组织学分析和大量 RNA 测序（bulk RNA-seq）发现，山羊产热脂肪在出生后会逐渐变白，表现为脂肪细胞肥大、UCP1 蛋白水平下降、棕色脂肪细胞含量减少等。PCA 分析显示，早期和晚期样本的基因表达存在明显差异，且环境温度对产热脂肪变白有影响。KEGG 通路富集分析表明，早期上调的基因与 BAT 产热活动相关，而后期变化的基因与脂肪组织变白后的代谢适应有关。此外，研究还发现 oAT 的变白速度比 pAT 更快，且产热脂肪变白并非由产热脂肪细胞凋亡引起。
- 单细胞核转录组绘制山羊产热脂肪变白细胞图谱：通过 snRNA-seq 对 8 个样本进行分析，共捕获了 49,835 个细胞核，鉴定出 9 种主要细胞类型。KEGG 分析结果与各细胞类型的生物学特征相符，进一步确认了细胞类型的鉴定。研究还发现，pAT 和 oAT 中均高度表达产热脂肪细胞的通用标记基因（UCP1 和 PPARGC1A），但 pAT 前脂肪细胞中 UCP1 的表达水平高于 oAT。
- 山羊产热脂肪细胞具有米色脂肪细胞的特征：通过与人类和小鼠产热脂肪细胞的相关性分析，发现山羊产热脂肪细胞与人类 BAT 的脂肪细胞相关性更高，且山羊与人类有更多重叠的高表达基因。对棕色和米色脂肪细胞标记基因的表达分析表明，山羊产热脂肪细胞中米色脂肪细胞标记基因的表达更高，且其发育谱系也显示出与米色脂肪细胞一致的特征，这表明山羊产热脂肪细胞很可能是米色脂肪细胞。
- 米色向白色脂肪细胞转分化的证据：以脂肪细胞祖细胞为起始细胞类型，构建分化轨迹，发现存在两个主要分支。细胞命运 2 中的脂肪细胞比细胞命运 1 中的脂肪细胞具有更多的产热特征，且两个细胞命运的脂肪细胞来源于共同的起源，在变白过程中同时存在米色和白色脂肪细胞的特征，支持了米色向白色脂肪细胞转分化的发生。
- oAT 比 pAT 经历更快速的变白过程：比较 oAT 和 pAT 的细胞类型比例、产热细胞比例以及基因表达差异，发现 oAT 中脂肪细胞祖细胞、前脂肪细胞和巨噬细胞的比例相对较高，高表达 UCP1 的产热细胞比例较低，且 oAT 中低产热细胞的 ADIPOQ 和 LEP 表达更高。KEGG 通路富集分析表明，pAT 的产热通路更显著，而 oAT 的 MAPK、AMPK、PI3K-Akt 等通路更显著。细胞通讯分析发现，oAT 和 pAT 的 FGF 和 CALCR 信号通路存在差异，这些结果表明 oAT 的产热能力较弱但生脂潜力较强，变白速度更快。
研究结论和讨论部分指出，本研究通过 snRNA-seq 技术生成了山羊 pAT 和 oAT 的综合细胞图谱，确定了体内分化轨迹，并研究了脂肪细胞亚群的可塑性。研究发现山羊产热脂肪细胞可能是米色脂肪细胞，变白过程可能通过转分化发生，oAT 的产热能力低于 pAT 且变白速度更快。这些发现为预防产热脂肪组织变白、潜在招募产热脂肪细胞以对抗代谢疾病以及提高幼龄动物的存活率提供了有价值的信息。同时，研究还表明山羊产热脂肪细胞与人类米色脂肪细胞更为相似，新生儿山羊产热脂肪细胞可作为探索人类产热脂肪细胞的有价值模型。此外，研究结果也强调了山羊在模拟人类产热脂肪组织变白过程方面比小鼠更具优势，为进一步研究相关机制提供了新的方向。
