中国家族Jeune综合征DYNC2H1基因新型复合杂合突变鉴定及生殖干预策略

编辑推荐：针对中国家族连续生育3例短肋胸廓发育不良3型（SRTD3）患儿的临床难题，海南医学院第一附属医院团队通过全外显子测序（WES）技术首次发现DYNC2H1基因c.7720G>A新突变与已知c.10,594 C>T突变构成复合杂合变异，为国际首报。研究证实该突变导致纤毛内运输（IFT）功能障碍，建立PGT-M（胚胎植入前单基因遗传病检测）技术路径，最终通过捐卵成功获得健康后代，为罕见骨骼发育障碍的精准诊断与生殖干预提供新范式。

　　在生命孕育的奇妙旅程中，骨骼发育如同精密的建筑蓝图，任何关键基因的突变都可能导致灾难性后果。短肋胸廓发育不良3型（SRTD3）就是这样一种致命的骨骼发育障碍，其特征性窄胸、短肋和多指畸形使患儿多在新生儿期因呼吸衰竭死亡。更令人揪心的是，这种由DYNC2H1基因突变引起的常染色体隐性遗传病，常规超声检查在孕中期难以确诊，导致许多家庭反复经历"妊娠-诊断-引产"的痛苦循环。

海南医学院第一附属医院生殖医学中心团队遇到一个典型病例：39岁孕妇曾有3次自然妊娠均产下SRTD3患儿，第四次妊娠超声再次提示胎儿股骨长度仅相当于24周（实际孕30周）、胸廓心脏比异常增大。研究团队采集羊水样本后，采用全基因组测序（WGS）、G显带核型分析、定量荧光PCR和全外显子测序（WES）四联检测技术，同时通过Sanger测序验证父母外周血样本。突破性发现胎儿存在DYNC2H1基因复合杂合突变：来自母系的c.10,594 C>T无义突变（已知致病）和父系的c.7720G>A错义突变（国际首报）。生物信息学分析显示，c.7720G>A位于第48外显子，导致第2574位缬氨酸被异亮氨酸取代（p.Val2574Ile），经ACMG指南判定为可能致病。该突变位于DYNC2H1蛋白的微管结合域，破坏细胞质动力蛋白2（cytoplasmic dynein 2）的 retrograde运输功能，影响纤毛内运输（IFT）和Wnt/Notch信号通路，最终导致软骨内成骨障碍。

关键技术方法包括：1）对19周羊水样本进行WES（MGISEQ-2000平台）和CNVs检测；2）STR分析和MS-PCR排除母体污染；3）Sanger测序验证家系突变共分离；4）应用PGT-M技术进行胚胎筛选。研究队列包含4次妊娠的临床数据和3例引产胎儿标本。

主要研究结果揭示：
在"背景"部分，系统阐述了DYNC2H1基因在11q22.3编码的细胞质动力蛋白如何参与微管逆向运输，其突变导致SRTD3的六种亚型差异表现。
"材料与方法"详细记录了超声参数：第四胎30周时腹围（AC）仅达26周水平，股骨长（FL）滞后6周，羊水深度25.6cm，呈现典型"窄胸-短肋-多指"三联征。
"结果"部分显示：WES检出DYNC2H1基因三个变异，其中c.10,594 C>T（p.Arg3532*）致蛋白截断，c.7720G>A经Polyphen-2预测有害。家系验证符合AR遗传模式。
"讨论"创新性指出：c.7720G>A突变位于DYNC2H1的AAA3结构域，该区域突变既往多导致SRPS1亚型，本病例却表现为SRTD3，揭示基因型-表型关联的新线索。

这项发表于《Hereditas》的研究具有三重里程碑意义：首先，扩充了DYNC2H1基因突变谱，c.7720G>A成为东亚人群特有突变位点；其次，建立SRTD3的孕早期WES诊断流程，将确诊时间从传统24周提前至19周；最后，通过PGT-M联合捐卵的生殖干预方案，为高龄反复流产家庭开辟新途径。研究团队特别强调，对于超声提示"股骨短小伴羊水过多"的胎儿，应优先排查纤毛病相关基因，这对降低我国出生缺陷率具有重要实践价值。