ZNF169通过上调FBXW10促进甲状腺癌进展的分子机制研究

本期推荐：湖南肿瘤医院团队针对甲状腺癌(THCA)治疗靶点匮乏的现状，揭示了锌指蛋白169(ZNF169)通过转录激活F-box/WD重复结构域蛋白10(FBXW10)促进肿瘤增殖转移的分子机制。研究采用CCK-8、Transwell等技术证实ZNF169/FBXW10轴可调控p21和EMT通路，动物实验显示靶向该通路可抑制肿瘤生长，为THCA精准治疗提供新靶点。

　　

甲状腺癌作为最常见的内分泌恶性肿瘤，其发病率在过去几十年持续攀升。尽管多数分化型甲状腺癌预后良好，但部分患者仍面临治疗选择有限的困境——尤其是当肿瘤进展至晚期时，现有靶向治疗和免疫疗法对某些亚型效果有限。这种临床困境背后，是甲状腺癌分子机制的复杂性：从BRAF^V600E突变到KRAS激活，不同亚型存在显著异质性。在此背景下，湖南肿瘤医院核医学科付颖团队将目光投向了一个尚未被充分研究的转录因子——锌指蛋白169(ZNF169)。

这项发表在《Cell Division》的研究首次系统揭示了ZNF169在甲状腺癌中的致癌机制。研究人员通过免疫组化分析25对临床样本，发现ZNF169在癌组织中的表达显著高于癌旁组织（χ²=32.05, P<0.001）。在TPC1、BCPAP等细胞系中，采用shRNA敲低和过表达质粒分别构建实验模型，结合CCK-8增殖检测、Transwell迁移实验等技术，证实ZNF169可双向调控甲状腺癌细胞增殖和迁移能力。尤为重要的是，通过荧光素酶报告基因和染色质免疫共沉淀(ChIP)-qPCR实验，团队首次发现ZNF169能直接结合FBXW10启动子区域（P<0.01），增强其转录活性。

研究关键技术包括：临床样本免疫组化评分（25例THCA患者队列）、稳定转染shRNA构建基因敲低模型、双荧光素酶报告系统检测启动子活性、裸鼠皮下成瘤实验（n=5/组）等。结果部分呈现以下重要发现：

1. ZNF169在THCA中高表达
   通过免疫组化显示癌组织阳性率88%（22/25）显著高于正常组织8%（2/25）。三种甲状腺癌细胞系（TPC1、BCPAP、K1）的mRNA和蛋白水平均高于正常甲状腺上皮细胞Nthy-ori 3-1。

2. ZNF169调控恶性表型
   敲低ZNF169使TPC1细胞增殖降低50%（CCK-8）、集落形成减少、迁移细胞数下降（P<0.001），伴随p21上调和上皮-间质转化(EMT)标志物改变（E-cadherin↑/N-cadherin↓）。过表达实验则呈现相反效应。

3. 细胞周期与凋亡影响
   流式细胞术显示ZNF169敲低使G₀/G₁期细胞增加15%（P<0.05），凋亡率提升2倍；过表达则促进S期进程（P<0.01）。

4. FBXW10的调控机制
   生物信息学分析510例THCA样本显示ZNF169与FBXW10正相关（r=0.68）。实验证实ZNF169过表达使FBXW10启动子活性增强3倍（荧光素酶实验），ChIP-qPCR证实直接结合（P<0.01）。

5. 功能回复验证
   在动物实验中，ZNF169过表达使裸鼠移植瘤体积增大2倍（P<0.01），而联合FBXW10敲除可完全逆转此效应（P<0.001）。

讨论部分指出，该研究首次阐明ZNF169-FBXW10轴在甲状腺癌中的关键作用：ZNF169作为转录因子直接激活FBXW10表达，后者通过未知通路（可能涉及S6K1-ANXA2-KRAS-ERK轴）促进细胞周期进展和EMT过程。鉴于ZNF169作为转录因子的多效性，作者建议将FBXW10而非ZNF169作为更理想的治疗靶点。这项研究不仅填补了甲状腺癌分子机制研究的空白，其发现的生物标志物组合（ZNF169^high/FBXW10^high）更有望用于临床分层治疗。未来研究需进一步解析FBXW10下游效应分子，并在人源化小鼠模型中验证靶向治疗的可行性。