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为探究 IRG1 / 衣康酸（itaconate）在自身免疫性肝炎中对巨噬细胞吞噬凋亡细胞（efferocytosis）的调控机制，华中科技大学同济医学院的研究人员开展相关研究。结果发现 IRG1 / 衣康酸通过激活 Nrf2-TIM4 信号通路增强吞噬凋亡细胞能力，缓解肝损伤。该研究为自身免疫性肝炎治疗提供新方向。
在人体的健康防御体系中，巨噬细胞如同勤劳的 “清道夫”，时刻清理着凋亡的细胞，维持身体内环境的稳定。然而，在自身免疫性肝炎这个特殊战场上，巨噬细胞的 “清理工作” 却常常陷入困境，导致炎症加剧，肝脏受损。目前，虽然知道免疫反应基因 1（IRG1）及其代谢产物在多种疾病中发挥重要作用，且吞噬凋亡细胞对防止炎症组织损伤至关重要，但 IRG1 / 衣康酸在自身免疫性肝炎中调控吞噬凋亡细胞的机制却一直是个谜。为了揭开这个谜团，华中科技大学同济医学院的研究人员展开了深入研究，相关成果发表在《Cell Communication and Signaling》杂志上。
研究人员主要运用了动物实验、细胞实验、分子生物学技术等关键研究方法。在动物实验方面，选用野生型、IRG1-/-、Nrf2-/-等不同类型的小鼠，通过尾静脉注射刀豆蛋白 A（Con A）构建自身免疫性肝损伤模型，并给予相应的药物干预。细胞实验则包括对骨髓来源的巨噬细胞（BMDMs）和 RAW264.7 细胞系的培养、处理及相关检测。分子生物学技术上，运用 RNA 测序、实时定量聚合酶链反应（PCR）、蛋白质免疫印迹（Western blotting）等方法检测基因和蛋白的表达变化。
研究结果如下：
- IRG1 / 衣康酸轴促进 BMDMs 的吞噬凋亡细胞作用：通过对 RAW264.7 细胞进行 RNA 测序分析发现，衣康酸衍生物 4 - 辛基衣康酸（OI）处理后，吞噬相关通路显著富集。实验表明，OI 能增强 RAW264.7 细胞和 BMDMs 的吞噬凋亡细胞能力，而 IRG1 基因敲除则会削弱 BMDMs 的吞噬功能，外源性衣康酸可恢复其功能。
- IRG1 / 衣康酸轴促进 Nrf2 核转位，增强 TIM4 表达及介导的吞噬凋亡细胞作用：研究证实，OI 能促进 Nrf2 核转位，抑制 Keap1 表达，同时上调 TIM4 的转录和表达。实验发现，OI 通过调节 Nrf2-TIM4 轴促进巨噬细胞吞噬凋亡细胞，而不是通过 MERTK。
- 抑制 Nrf2 或 Nrf2 基因敲除减弱巨噬细胞的吞噬凋亡细胞作用：Nrf2 抑制剂 ML385 处理 BMDMs 后，抑制了吞噬凋亡细胞作用，阻断了 OI 的促吞噬效果，同时降低了 TIM4 表达。Nrf2-/-小鼠实验也得到类似结果，表明 Nrf2 在调节 TIM4 介导的吞噬凋亡细胞中起重要作用。
- OI 促进巨噬细胞增殖和向 M2 巨噬细胞极化：CCK-8、EdU 等实验表明，OI 能促进吞噬凋亡细胞的巨噬细胞增殖。同时，检测 M1 和 M2 极化标记发现，OI 进一步促进 BMDMs 向 M2 巨噬细胞转化。
- IRG1 / 衣康酸轴增强吞噬凋亡细胞作用，缓解自身免疫性肝损伤：在自身免疫性肝炎模型中，外源性衣康酸减少巨噬细胞浸润，增强吞噬凋亡细胞能力，减少凋亡细胞数量，减轻肝损伤。而 IRG1 基因缺失则加重肝损伤，抑制相关蛋白表达。体外实验也证实，外源性衣康酸可促进巨噬细胞对凋亡肝细胞的吞噬作用。
- IRG1 / 衣康酸轴激活 Nrf2-TIM4 信号通路，减轻炎症和氧化应激：OI 处理后，Nrf2、TIM4 及相关抗炎因子表达增加，炎症蛋白表达减少。IRG1 基因缺失则相反，加重炎症反应和氧化应激。ELISA 检测发现，OI 降低血清炎症因子水平，提高抗氧化能力，而 IRG1 缺失则产生相反效果。
- 抑制 Nrf2 或 Nrf2 基因缺失减弱吞噬凋亡细胞作用，加重自身免疫性肝炎：ML385 处理小鼠后，增加了巨噬细胞浸润和细胞凋亡，加重肝损伤，抑制相关蛋白表达。Nrf2-/-小鼠实验表明，Nrf2 基因缺失导致 OI 促进吞噬凋亡细胞的作用消失，加重肝损伤。
- OI 促进巨噬细胞向 M2 巨噬细胞转化，阻断 TIM4 可抑制该作用并减弱吞噬凋亡细胞作用：实验发现，OI 促进巨噬细胞向 M2 表型转化，而添加 Ab-TIM4 则抑制该转化，减弱吞噬凋亡细胞作用，加重肝损伤，增加炎症因子释放，降低抗氧化能力。
研究结论表明，IRG1 / 衣康酸轴通过调节巨噬细胞 Nrf2-TIM4 通路增强吞噬凋亡细胞作用，从而缓解 Con A 诱导的免疫性肝损伤。这一发现填补了衣康酸在巨噬细胞吞噬凋亡细胞领域的研究空白，为深入理解自身免疫性肝炎的发病机制提供了新视角，也为基于巨噬细胞的细胞治疗或衣康酸治疗相关疾病奠定了理论基础。不过，研究仍存在一些局限性，如衣康酸促进 TIM4 表达的具体机制，以及是否存在其他与 TIM4 协同促进吞噬凋亡细胞的受体等问题，还有待进一步研究。
