臂丛神经根性撕脱伤诱导的神经病理性疼痛中伤害感受器局部KCC2对中枢敏化的抑制作用

本期推荐：针对臂丛神经根性撕脱伤(BPA)导致的难治性神经病理性疼痛(NP)，空军军医大学团队通过建立新型小鼠模型，发现外周背根神经节(DRG)中K+-Cl-共转运体2(KCC2)表达下调是疼痛关键机制。研究证实DRG神经元过表达KCC2可同步逆转外周敏化和脊髓背角(SDH)中枢敏化，并通过BDNF-TrkB-KCC2信号轴发挥作用。该研究为临床转化提供了新靶点，成果发表于《Cell Research》。

　　臂丛神经根性撕脱伤(BPA)是临床常见的致残性损伤，约90%患者会发展为顽固性神经病理性疼痛(NP)，但现有治疗手段效果有限。这种特殊类型的疼痛同时涉及外周神经系统(PNS)和中枢神经系统(CNS)损伤，其机制远比单纯的外周神经损伤或炎症性疼痛复杂。传统研究多聚焦于中枢机制，而忽视了外周伤害感受器在疼痛维持中的关键作用。更令人困惑的是，临床发现BPA患者即使在没有明显外周刺激的情况下，仍会持续出现患肢和远隔部位的疼痛，这种"中枢敏化"现象背后的外周-中枢交互机制亟待阐明。

空军军医大学的研究团队创新性地建立了单侧C7神经根撕脱的小鼠模型，该模型首次实现了对患肢前爪的直接疼痛行为学检测。通过步态分析证实模型不会影响运动功能，为疼痛机制研究提供了可靠平台。研究采用Western blot、荧光原位杂交(FISH)等技术，发现BPA后DRG中氯离子外排转运体KCC2表达显著降低。通过慢病毒介导的基因过表达和特异性激动剂CLP290干预，结合全细胞膜片钳记录，证实上调KCC2可有效抑制DRG神经元超兴奋性并缓解机械性痛觉超敏。

研究最突破性的发现是采用脊髓纤维光度法，首次实时观察到外周DRG中KCC2过表达能同步抑制脊髓背角(SDH)的钙信号活动。机制研究表明，KCC2通过负向调控脑源性神经营养因子(BDNF)的合成与释放，逆转了经典的BDNF-TrkB-KCC2信号通路方向。在临床转化方面，研究团队收集了15例BPA患者的撕脱神经根组织，发现其KCC2表达变化与动物模型高度一致，且TrkB阳性神经元与KCC2存在共定位关系。

该研究的多层次创新体现在：1）建立了能区分外周直接疼痛和中枢敏化的新型动物模型；2）揭示了KCC2在外周疼痛调控中的新功能；3）阐明了"外周DRG-中枢SDH"环路调控的分子机制；4）提供了从动物到人类的完整证据链。研究不仅为理解神经病理性疼痛的外周-中枢对话机制提供了新视角，更开创了通过外周靶向治疗干预中枢敏化的新策略。这种"由外及内"的治疗思路可避免直接干预CNS带来的副作用，具有重要的临床转化价值。论文发表在《Cell Research》杂志，为开发针对BPA等难治性疼痛的精准治疗方案奠定了理论基础。