透明质酸-姜黄素纳米颗粒通过Keap1/Nrf2/HO-1通路防治实验性自身免疫性葡萄膜炎的机制研究

本期推荐：针对自身免疫性葡萄膜炎(EAU)现有疗法副作用大、疗效有限的问题，安徽医科大学团队开发了具有多重抗氧化酶活性的透明质酸-姜黄素纳米颗粒(HA-CUR NPs)。该纳米制剂通过靶向CD44受体激活Keap1/Nrf2/HO-1信号通路，显著减轻氧化应激和炎症反应，改善视网膜微循环，为ROS相关眼病治疗提供了新型天然药物递送系统。研究成果发表于《Journal of Nanobiotechnology》。

　　自身免疫性葡萄膜炎(EAU)是全球致盲的重要病因，其发病机制与过度自身免疫反应和氧化应激密切相关。当前临床主要依赖糖皮质激素和抗TNF-α生物制剂，但长期使用会导致肝损伤、感染等严重副作用。天然化合物姜黄素(CUR)虽具有显著抗氧化和抗炎特性，却因水溶性差、生物利用度低限制了临床应用。如何突破这些限制，开发安全有效的治疗策略成为亟待解决的科学问题。

安徽医科大学第二附属医院眼科团队创新性地将透明质酸(HA)与CUR通过酯化反应合成纳米颗粒(HA-CUR NPs)，系统研究了其在EAU治疗中的效果与机制。研究采用多学科交叉方法，包括：1）纳米材料表征技术（透射电镜、动态光散射等）验证颗粒特性；2）体外细胞模型（ARPE-19细胞）评估摄取行为和抗氧化效果；3）EAU小鼠模型（C57BL/6J品系）进行体内疗效评价；4）转录组测序和Western blotting解析分子机制；5）光学相干断层扫描血管成像(OCTA)监测视网膜血流动力学变化。

材料表征显示，HA-CUR NPs呈均匀分布的超细颗粒（22.4±8.7 nm），具有优异的自由基清除能力（ABTS、DPPH、·OH）和三种抗氧化酶模拟活性（SOD、GSH、CAT）。体外实验证实，H₂O₂预处理可上调ARPE-19细胞的CD44受体表达，促进HA-CUR NPs的靶向摄取。该纳米颗粒能剂量依赖性地降低细胞内ROS水平，抑制IL-1β、IL-6和TNF-α等炎症因子释放。

在EAU模型中，玻璃体腔注射HA-CUR NPs（15/35 μg/mL）显著改善前房炎症和睫状体充血等临床症状。组织病理学显示其减轻视网膜皱褶和炎性细胞浸润，Evans blue染色证实微血管渗漏明显减少。OCTA定量分析表明，纳米处理组表层血流(SBF)、深层血流(DBF)和全视网膜血流(WRBF)均恢复至接近正常水平。分子机制研究发现，HA-CUR NPs通过激活Keap1/Nrf2/HO-1信号通路上调HO-1、NQO1等抗氧化蛋白表达，转录组测序进一步验证该通路的关键作用。

安全性评估显示，HA-CUR NPs对主要脏器无显著毒性，血清ALT、AST等指标与对照组无差异。该研究首次证明：1）HA修饰可显著提升CUR的靶向递送效率；2）纳米颗粒具有多重抗氧化酶模拟活性；3）Keap1/Nrf2/HO-1通路是其发挥治疗作用的核心机制；4）OCTA技术为葡萄膜炎血管病变提供无创监测手段。

这项研究为天然药物纳米化改造提供了范例，HA-CUR NPs兼具生物相容性和治疗特异性，不仅为葡萄膜炎治疗开辟了新途径，其抗氧化应激的设计策略也可拓展至其他ROS相关疾病（如年龄相关性黄斑变性）。未来研究可进一步优化给药方案，探索临床转化潜力。