综述：反义寡核苷酸药物在肌萎缩侧索硬化和亨廷顿病中的应用

本文系统综述了反义寡核苷酸（ASO）药物在神经退行性疾病治疗中的研究进展，聚焦肌萎缩侧索硬化（ALS）和亨廷顿病（HD）。作者详细解析了ASO的三代技术演变（如PS、2'-MOE、PMO修饰）、作用机制（如RNase H1介导的mRNA降解、剪接调控），以及针对SOD1、C9ORF72、FUS、ATXN2等关键靶点的临床试验成果与挑战。文章强调ASO在精准基因治疗中的潜力，同时指出血脑屏障穿透、安全性及成本等限制因素，为神经退行性疾病的治疗策略提供了重要参考。

　　

反义寡核苷酸药物的临床发展

反义寡核苷酸（ASO）技术历经三代革新：第一代采用硫代磷酸酯（PS）骨架修饰，增强核酸酶抗性但易引发免疫反应，如已退市的抗巨细胞病毒药物Fomivirsen。第二代通过2'-甲氧乙基（2'-MOE）等核糖修饰提升稳定性与靶向性，代表药物包括治疗脊髓性肌萎缩症（SMA）的Spinraza（Nusinersen）。第三代以肽核酸（PNA）和磷酰二胺吗啉寡聚物（PMO）为代表，如治疗杜氏肌营养不良（DMD）的Eteplirsen，其非天然骨架显著增强结合亲和力与半衰期。

ASO的作用机制

ASO通过三种途径调控基因表达：

1. 空间位阻：阻断mRNA与核糖体结合，抑制翻译；
2. RNase H₁介导的降解：如靶向SOD1的Tofersen通过此机制降低毒性蛋白；
3. 剪接调控：如Spinraza通过外显子7保留修复SMN2基因功能，而DMD药物则诱导外显子跳跃产生截短型抗肌萎缩蛋白。

ASO在ALS中的应用

靶向SOD1：Tofersen（BIIB067）在SOD1^G93A转基因动物中显著延缓疾病进展，但III期临床试验未达主要终点，仅通过加速审批上市。
靶向C9ORF72：针对GGGGCC重复扩增的ASO（如Afinersen）在动物模型中减少RNA病灶及多肽重复蛋白（poly-GP），但BIIB078因疗效不足终止开发。
靶向FUS：ION363（Jacifusen）在FUS^P525L小鼠中减少突变蛋白聚集，目前处于III期试验（FUSION研究）。
靶向ATXN2：BIIB105（ION541）虽降低ataxin-2蛋白水平，但未能改善临床指标，研发已终止。

ASO在HD中的应用

非等位基因选择性策略：Tominersen靶向HTT基因CAG重复序列，但因III期试验中严重不良事件暂停。
等位基因选择性策略：WVE-003针对SNP3单核苷酸多态性，在BACHD小鼠中特异性沉默突变HTT，目前处于Ib/IIa期试验。

局限性

1. 血脑屏障穿透：纳米载体（如载脂蛋白A-I纳米盘）和胆固醇修饰寡核苷酸（Chlo-HDO）正在探索中；
2. 安全性：血小板减少、肝肾毒性等副作用需优化化学修饰；
3. 成本：如Spinraza年治疗费用高达75万美元，限制普及。

未来方向

ASO在神经退行性疾病中展现精准治疗的潜力，但需解决递送效率、长期安全性及可及性问题。随着靶点筛选和化学修饰技术的进步，ASO或将成为攻克ALS、HD等难治性疾病的关键武器。