淋巴结中经典1型树突状细胞通过促进CD8+T细胞扩增加剧脊髓损伤后的神经炎症

本研究针对脊髓损伤(SCI)后适应性免疫反应加剧继发性损伤的机制问题，浙江大学医学院团队通过临床样本与动物模型结合，揭示了淋巴结(LNs)中经典1型树突状细胞(cDC1s)通过迁移性和定居性亚群促进CD8+T细胞扩增的关键作用。研究发现cDC1s通过JAK/STAT通路介导的Flt3L分泌驱动神经炎症，为靶向干预适应性免疫治疗SCI提供了新策略，发表于《Molecular Medicine》。

　　

脊髓损伤作为中枢神经系统最严重的创伤之一，其继发性损伤机制一直是神经科学领域的重大挑战。当脊髓遭受机械性损伤后，过度激活的免疫系统会引发"二次打击"，其中适应性免疫反应特别是CD8⁺T细胞的浸润被认为是加重神经功能缺损的关键因素。然而，这一过程如何被启动和调控？淋巴结作为免疫细胞的"训练营"，其中的树突状细胞亚群是否参与其中？这些问题成为解开脊髓损伤免疫病理机制的重要突破口。

浙江大学医学院的研究团队在《Molecular Medicine》发表的研究中，首次系统阐明了经典1型树突状细胞(cDC1s)通过双途径促进CD8⁺T细胞扩增，从而加剧脊髓损伤后神经炎症的分子机制。研究采用多维度技术手段：收集10例SCI患者和匹配健康者的外周血单个核细胞(PBMCs)，建立小鼠SCI模型并通过Basso Mouse Scale(BMS)评分评估运动功能；运用流式细胞术分析cDC1s(CD11C⁺I-A/I-E⁺XCR1⁺)和CD8⁺T细胞亚群；通过Flt3抑制剂quizartinib和Flt3L干预调控cDC1s数量；采用免疫荧光共定位分析细胞迁移；结合体外共培养实验验证LN-FSCs对pre-DCs分化的影响。

研究结果部分，首先在"cDC1s在SCI患者和小鼠模型中升高"中发现：临床样本显示SCI患者外周血cDC1s(CD141⁺CD11C⁺HLA-DR⁺)比例显著增加，小鼠脊髓损伤部位CD11C⁺MHCII⁺和CD11C⁺XCR1⁺细胞浸润明显。随后"cDC1s耗竭减少SCI后CD8⁺T细胞浸润"显示：使用quizartinib抑制Flt3信号后，不仅cDC1s数量减少，脊髓中CD3⁺CD8⁺T细胞比例和IFN-γ水平也显著降低，小鼠运动功能改善。

在"脊髓周围淋巴结中的cDC1s促进CD8⁺T细胞浸润"部分，研究揭示了淋巴结的双重作用机制：深颈淋巴结(dcLN)和腰淋巴结(LLN)中既存在从损伤脊髓迁移而来的CD103⁺cDC1s，也有局部由pre-DCs分化产生的CD8α⁺cDC1s。通过Flt3L扩增cDC1s会加重运动功能障碍，而使用FTY-720阻断T细胞出淋巴结则能逆转这一效应，证实淋巴结是CD8⁺T细胞扩增的"策源地"。

"LN-FSCs支持pre-DCs向定居性cDC1s分化"部分阐明了微环境调控机制：SCI小鼠淋巴结中FSCs分泌的Flt3L通过促进pre-DCs向CD8α⁺cDC1s分化，这些细胞与CD8⁺T细胞共培养后显著促进后者增殖。当使用Flt3L阻断抗体干预后，这种促增殖效应被明显抑制。

最后在"IFN-γ通过JAK/STAT通路促进LN-FSCs产生Flt3L"中，研究发现SCI小鼠淋巴结中高表达的IFN-γ能激活FSCs中JAK/STAT信号通路，使用pan-JAK抑制剂tofacitinib(Tofa)可阻断这一过程，减少Flt3L产生和后续cDC1s分化。

该研究创新性地描绘了脊髓损伤后"组织-淋巴结-免疫细胞"的三维调控网络：损伤脊髓释放的IFN-γ激活淋巴结基质细胞，通过JAK/STAT-Flt3L轴驱动cDC1s扩增；这些cDC1s又通过抗原呈递功能激活CD8⁺T细胞，形成恶性循环加重神经炎症。这一发现不仅解释了继发性损伤的免疫学基础，更提出了靶向cDC1s-Flt3L-CD8⁺T细胞轴的治疗新策略。特别是JAK抑制剂在干预这一通路中的潜在价值，为临床转化提供了明确方向。研究采用的"临床样本-动物模型-机制探索"一体化研究模式，也为神经免疫交互作用研究提供了范式参考。