睾酮 / 17β- 雌二醇（T/E2）比值与小血管卒中风险的因果关联：孟德尔随机化研究新发现

为明确类固醇激素对卒中的影响，研究人员运用孟德尔随机化（MR）技术开展研究。结果发现 T/E2比值与小血管卒中（SVS）风险呈正相关，其他类固醇激素对卒中亚型影响证据不足。该研究为卒中预防策略提供新思路。

　　在人体这个奇妙的 “小宇宙” 里，类固醇激素如同一个个神秘的 “小精灵”，它们是一类含有环戊烷多氢菲环的四环脂肪烃化合物，像睾酮（T）、17β- 雌二醇（E₂）、醛固酮（Aldo）等，主要在肾上腺皮质和性腺中由胆固醇 “变身” 而来，在调节血压、性功能以及免疫等方面发挥着关键作用 。而卒中，作为一种常见的心血管疾病，是全球范围内导致死亡和残疾的重要原因，其发病率还在不断攀升。高血压、吸烟等已被确定为卒中的风险因素，但由于卒中的发病机制复杂多样，确定其他潜在风险因素变得困难重重。

许多观察性研究发现，类固醇激素紊乱似乎与心血管系统密切相关，进而可能影响卒中发生。然而，观察性研究存在两大 “绊脚石”：混杂因素和反向因果关系，这使得研究结果的准确性大打折扣。同时，由于伦理问题，开展随机对照试验也困难重重，而且大多数流行病学数据并未深入探究卒中亚型与类固醇激素之间的联系。因此，明确不同类固醇激素对卒中亚型的具体因果影响迫在眉睫，这将有助于制定更精准的卒中预防策略。

为了解开这些谜团，首都医科大学宣武医院等机构的研究人员踏上了探索之旅。他们运用孟德尔随机化（MR）技术，开展了一项两样本孟德尔随机化研究，相关成果发表在《Molecular Brain》杂志上。

研究人员在研究过程中运用了多种技术方法。首先，从不同的全基因组关联荟萃分析（GWAMA）研究中获取数据，其中类固醇激素数据来自对欧洲裔人群的研究，涉及 T/E₂比值以及 Aldo、A4、P4 和 17-OHP 四种激素水平；卒中亚型数据则涵盖了不同类型的缺血性卒中和出血性卒中相关研究 。然后，以与类固醇激素相关的遗传变异作为工具变量（IVs），通过一系列筛选步骤，获取最终用于分析的工具变量。最后，运用逆方差加权（IVW）、加权中位数、MR-Egger 回归等统计方法进行分析，并开展敏感性分析，以确保研究结果的可靠性。

研究结果如下：

• T/E₂比值对卒中亚型的因果影响：通过 IVW 技术和加权中位数方法发现，T/E₂比值对 SVS 有显著因果影响（优势比（OR）为 1.23，95% 置信区间（CI）：1.05 - 1.44，p = 0.009） ，对大动脉卒中（LAS）有提示性因果效应（OR：0.82，95% CI：0.67 - 0.99，p = 0.04） 。敏感性分析未发现水平多效性和异质性，且留一法分析表明结果稳健，该关联不存在性别差异。
• Aldo 对卒中亚型的因果影响：IVW 结果显示 Aldo 对任何卒中亚型均无因果影响。尽管加权中位数分析提示 Aldo 对 LAS 有因果影响（p = 0.02） ，但敏感性分析发现存在一些异质性和潜在多效性问题，校正异常值后结果仍不显著。
• A4 对卒中亚型的因果影响：三种 MR 方法均表明 A4 与任何卒中亚型无显著因果关系。除蛛网膜下腔出血（SAH）外，结果无明显异质性和多效性，留一法分析进一步验证了数据的可靠性。
• P4 对卒中亚型的因果影响：IVW 研究发现循环 P4 水平与深部脑出血（ICH）风险可能存在关联（OR：0.59，95% CI：0.35 - 0.99，p = 0.048） ，但与其他卒中亚型无因果关系。研究存在一些异质性和潜在多效性，校正异常值后结果变化不大。
• 17-OHP 对卒中亚型的因果影响：所有 MR 方法均未发现 17-OHP 对卒中亚型有显著因果影响，敏感性分析表明结果稳健，留一法分析也验证了数据可靠性。
• 重复分析：对 SVS 进行重复分析发现，IVW 方法的估计结果与主要发现一致（OR，1.23，95% CI：1.02 - 1.47，p = 0.009） ，其他四种激素与 SVS 无因果关系，且敏感性分析未发现异常。

综合研究结果和讨论部分可知，该研究表明 T/E₂比值与 SVS 风险存在正向因果关联，且该关联在重复分析中得到验证，不受性别因素影响。这意味着血清 T 浓度升高或 E₂浓度降低可能会增加 SVS 风险。然而，研究未发现其他类固醇激素对卒中风险有明确作用 。此前关于 T 和 E₂对卒中影响的研究结果相互矛盾，可能是由于样本量小和混杂因素难以控制。该研究的局限性在于部分激素相关研究样本量小，可能存在异质性、多效性或异常值问题，且研究数据仅来自欧洲裔人群，外推性受限。

尽管如此，这项研究意义重大。它为理解类固醇激素与卒中之间的关系提供了新视角，T/E₂比值有望成为预测 SVS 发生的生物标志物，这对于患有可能导致 T/E₂比值变化疾病的患者，如睾丸肿瘤男性和绝经后女性的临床监测和预防具有重要指导价值。同时，也为后续深入探索 T 和 E₂在 SVS 发病机制中的具体作用机制指明了方向，推动了卒中预防和治疗领域的进一步发展。