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为探究胃切除术促进糖尿病缓解的潜在机制，研究人员以自发性 2 型糖尿病的 Goto-Kakizaki（GK）大鼠为模型，开展脑区转录组研究。结果发现不同脑区有特异性基因表达，胃切除术后仅下丘脑基因表达改变，涉及血管内皮等调节。这为糖尿病治疗提供新视角。
在当今社会，糖尿病已然成为一个严重威胁人类健康的全球性公共卫生问题。其中，2 型糖尿病（T2D）的发病率不断攀升，给患者的生活质量和健康带来极大挑战。目前虽然有多种治疗手段，但对于 T2D 发病机制以及一些治疗方法的潜在机制仍未完全明晰。比如，胃切除术作为一种治疗肥胖和相关代谢疾病的手段，能促进 T2D 缓解，然而其具体的分子机制却不清楚。为了深入探究这一谜题，来自法国巴黎西岱大学、加拿大麦吉尔大学等机构的研究人员展开了一项极具意义的研究，相关成果发表在《Molecular Brain》杂志上。研究人员采用了 RNA 测序（RNA-seq）技术对大鼠脑区进行分析。实验选用了自发性 T2D 的 GK 大鼠模型，将 12 周龄雄性 GK 大鼠分为垂直袖状胃切除术（VSG）组和假手术对照组。术后对大鼠的体重和血糖进行定期监测，在术后 140 天采集下丘脑、海马体、脑干和纹状体这四个脑区的样本进行后续检测 。
研究结果
- 大鼠大脑基因转录的一般特征：研究人员在四个脑区的八个生物学重复样本中获得了大量测序读数，经过筛选和比对，发现每个样本中均有超过 17,000 个不同基因表达，且四个脑区测序基因总数无显著差异。同时，样本间相关性较高，同一脑区生物重复间的测序数据相关性更强。
- 转录组分析确定大鼠大脑保守的基因转录调控模式：通过主成分分析（PCA）和多维缩放（MDS）发现，胃切除和假手术大鼠的各脑区基因转录无显著差异。研究人员进一步确定了 2794 个在各脑区均有表达且无显著差异的转录本，这些转录本涉及大脑功能相关的多种蛋白编码，如胱抑素 C（Cst3）、低密度脂蛋白受体相关蛋白 1（Lrp1）等 。
- 脑区显示不同的基因转录模式：聚类分析表明，各脑区的测序数据具有很强的相似性，但也存在特异性的基因转录模式。例如，下丘脑有精氨酸加压素（Avp）等基因的过表达；海马体有趋化因子受体 1（Cxcr1）等基因的过表达；纹状体有驱动蛋白家族成员 28 假基因（Kif28p）等基因的过表达；脑干则有 20 个同源盒基因的高表达。此外，各脑区也存在特异性下调的基因。
- 转录组分析确定脑区间差异表达基因：通过对脑区转录组的两两比较，发现共有 16,602 个基因在至少一个脑区比较中存在显著差异表达。其中，脑干与其他脑区比较时，差异表达基因的一致性较高；而海马体与其他脑区比较时，基因表达的上调和下调模式差异较大 。
- 脑区表现出特异性的基因转录调控：研究人员还发现了仅在单个脑区显著差异表达的基因，如海马体有 468 个，纹状体有 791 个，下丘脑有 477 个，脑干有 1173 个。这些基因参与了各脑区特定的生物学功能，如下丘脑的神经肽调节、海马体的神经递质相关功能等 。
- 脑区表现出共享和特异性的生物学通路：通过分析，确定了 45 个在脑区两两比较中至少有一组存在差异调节的生物学过程，其中 37% 以上与神经元功能相关。同时，还发现了一些特异性的生物学过程，多数与海马体转录组和其他脑区的差异有关 。
- 脑转录组表明减肥手术对下丘脑血管化和血管生成的影响：对比胃切除和假手术大鼠，发现仅下丘脑有 41 个基因存在显著差异表达，且多数基因在胃切除大鼠中上调。这些基因主要涉及血管细胞外基质（ECM）、内皮细胞、细胞迁移和血管生成的调控 。
研究结论与讨论
这项研究绘制了糖尿病大鼠脑区的详细转录组图谱，发现胃切除术促进糖尿病缓解的过程中，虽然大脑转录组未发生显著变化，但下丘脑的一些与 ECM 和内皮调节相关的基因表达发生了改变。这表明胃切除术可能通过影响下丘脑的血管化和血管生成来改善血糖稳态，为 T2D 的治疗提供了新的潜在靶点和理论依据。不过，研究也指出，还需要进一步的生化和生理分析来深入了解其中的生物学机制，明确这些发现与人类减肥手术的相关性 。总体而言，该研究成果为理解糖尿病与大脑之间的关系开辟了新的方向，对未来 T2D 的治疗策略开发具有重要的指导意义。
