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为解决胶质瘤（尤其是胶质母细胞瘤 GBM）免疫治疗效果不佳的问题，研究人员开展了关于 PANoptosis（一种程序性细胞死亡形式）在胶质瘤中作用及华蟾素（cinobufagin）激活其治疗潜力的研究。结果表明高 PANoScore 胶质瘤免疫细胞浸润增加，cinobufagin 可诱导 PANoptosis，增强免疫治疗效果。该研究为胶质瘤治疗提供新策略。
在医学领域，胶质瘤一直是个棘手的难题，尤其是胶质母细胞瘤（GBM），它就像隐藏在大脑中的 “恶魔”，恶性程度极高，对现有免疫治疗手段反应有限。当前的肿瘤免疫治疗本是对抗癌症的 “希望之光”，但在 GBM 面前却遭遇困境，肿瘤微环境（TME）如同坚固的 “堡垒”，其中有限的 T 细胞浸润和大量免疫抑制性的肿瘤相关小胶质细胞 / 巨噬细胞（TAMs），严重阻碍了免疫激活，使得治疗效果大打折扣。
为了攻克这一难题，南方医科大学南方医院脑疾病研究所神经外科等机构的研究人员展开了深入研究。他们聚焦于一种新型程序性细胞死亡形式 ——PANoptosis（它融合了焦亡、凋亡和坏死性凋亡，通过一种名为 PANoptosome 的多蛋白支架发挥作用），同时探索天然化合物华蟾素（cinobufagin）激活 PANoptosis 的治疗潜力。研究成果发表在《Journal of Experimental & Clinical Cancer Research》上。
研究人员采用了多种关键技术方法。首先，从多个数据库获取大量数据，包括 The Cancer Genome Atlas（TCGA）、中国胶质瘤基因组图谱（CGGA）等多个队列的 RNA 测序数据和单细胞 RNA 测序（scRNA-seq）数据。然后运用生物信息学分析和机器学习方法，如共识聚类、主成分分析（PCA）、单样本基因集富集分析（ssGSEA）等进行数据处理和分析。此外，还进行了细胞实验，包括细胞培养、细胞计数试剂盒 - 8（CCK-8）实验、蛋白质免疫印迹（Western blot）分析等，以及动物实验，建立颅内胶质瘤小鼠模型并进行治疗干预和相关检测。
下面来看具体的研究结果：
- PANoptosis 调节因子的分子景观：研究人员收集了 18 个 PANoptosis 相关基因（PANoRGs），通过多组学分析发现，这些基因在胶质瘤中表达多样且存在显著改变，其改变与患者生存情况相关，这表明它们在调节 PANoptosis 以及影响胶质瘤进展和预后方面起着关键作用。
- PANoptosis 模式的临床特征和预后价值：通过聚类分析，研究人员确定了胶质瘤中两种不同的 PANoptosis 模式（C1 和 C2）。C1 模式患者生存时间更短，高 PANoScore 与更差的预后相关，且 PANoScore 与多种临床因素有关。此外，将 PANoScore 与临床因素结合构建的 PANoptosis 相关风险评分（PANo-RRS），能准确预测胶质瘤患者的总生存期（OS）。
- PANoptosis 富集与细胞肿瘤异质性和侵袭性的联系：在 GBM-IDHwt 中，研究发现较高的 mRNA 表达干性指数（mRNAsi）与较低的 PANoScore 相关，高 PANoScore 的 GBM 更倾向于间充质（MES）亚型，且与 AC-like 和 MES-like 细胞状态相关。同时，高 PANoScore 的 GBM 对某些 EGFR 靶向药物更敏感，还富集了多种免疫相关通路。
- PANoptosis 富集与肿瘤免疫动态的相互关系：通过加权基因共表达网络分析（WGCNA）等方法，研究发现 PANoptosis 与一系列免疫过程和途径相关。高 PANoScore 的 GBM 患者在癌细胞抗原释放、免疫细胞招募和浸润等方面表现更活跃，但在癌细胞识别和杀伤阶段活性较低。此外，PANoScore 与免疫检查点表达呈正相关，高 PANoScore 的 GBM 对免疫检查点抑制剂可能有更好的反应。
- 评估增强 PANoptosis 在 GBM 免疫治疗中的作用：研究表明，PANoptosis 富集可能与免疫治疗反应改善和疗效增强相关。高 PANoScore 的 GBM 患者无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）更长，PANoptosis 富集可促进 CD8+T 细胞招募和浸润，抑制 M2 样巨噬细胞极化，有助于逆转免疫抑制性肿瘤微环境。
- 确定 GBM 中潜在的 PANoptosis 小分子激活剂：通过差异表达基因（DEG）分析和连接图谱（CMap）数据库预测，发现一些 ATP 酶抑制剂和 PKC 激活剂有诱导 PANoptosis 的潜力，其中包括华蟾素。
- 华蟾素诱导免疫原性 PANoptosis 并增强 GBM 对 anti-PD-1 治疗的敏感性：实验证明华蟾素能显著降低 GBM 细胞活力，诱导细胞死亡，激活 PANoptosis，引发线粒体损伤和氧化应激。在体内实验中，华蟾素可抑制肿瘤生长，与 anti-PD-1 单抗联合使用效果更显著，且无明显毒性。同时，华蟾素还能促进免疫细胞浸润和激活，调节 TAMs 极化。
- 华蟾素促进 T 细胞激活和 TAMs 重编程：研究发现华蟾素处理后，肿瘤组织和脾脏中 CD8+和 CD4+T 细胞的增殖、激活和细胞毒性增强。在 TAMs 方面，华蟾素使 M1 样程序上调，M2 样程序下调，增强了 TAMs 的杀瘤活性和抗原呈递能力，但同时也上调了免疫检查点 PD-1 和 PD-L1 的表达。
综合研究结论和讨论部分，这项研究意义重大。它揭示了 PANoptosis 在将 “冷” 胶质瘤转变为 “热” 肿瘤，增强其对免疫治疗反应方面的关键作用。高 PANoScore 的胶质瘤有更多免疫细胞浸润，TAMs 向杀瘤的 M1 样表型重编程。华蟾素作为一种有效的 PANoptosis 激活剂，可诱导免疫原性细胞死亡，增强抗肿瘤免疫反应，使胶质瘤对 anti-PD-1 治疗更敏感。虽然研究存在一些局限性，如未直接量化比较华蟾素处理后不同模型的 PANoScores，其诱导 PANoptosis 的上游机制尚不明确，临床转化也面临挑战，但总体而言，该研究为胶质瘤的治疗提供了新的思路和策略，有望通过联合 PANoptosis 激活剂和免疫检查点抑制剂，克服免疫逃逸，改善患者的治疗效果。
