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为解决转移性黑色素瘤（MM）患者对 PD-1 阻断疗法部分无响应的问题，研究人员开展了用液体活检生物标志物开发风险评分的研究。结果发现 sCTLA4和 sCD74 等可预测无进展生存期等，该风险评分能反映免疫治疗反应，辅助推荐治疗。
在癌症治疗的领域中，免疫疗法为转移性黑色素瘤患者带来了新的希望。然而，现实却不尽如人意。尽管免疫检查点抑制剂在转移性黑色素瘤治疗中展现出一定的疗效，无论是 BRAF 野生型还是突变型患者都有一定的响应率，但仍有相当比例的患者对这种疗法没有反应。这不仅让患者承受免疫疗法带来的副作用，影响生活质量，还使国家医疗系统在高昂的治疗费用上不堪重负，却无法让所有患者从中受益。因此，寻找能够预测患者对免疫疗法反应的可靠方法迫在眉睫。在这样的背景下，来自 IRCCS Istituto Tumori Giovanni Paolo II 的研究人员开展了一项重要研究。他们致力于通过液体活检生物标志物开发一种风险评分，以此来筛选免疫疗法的响应者，并对疾病进展风险进行分层。研究结果表明，基于循环 sCTLA
4和 sCD74 的风险评分能够反映 MM 患者对免疫检查点抑制剂（ICI）疗法的反应。如果这一发现能通过进一步验证，将有助于医生为可能获得持久反应的患者推荐合适的治疗方案，对临床治疗具有重要意义。该研究成果发表在《Journal of Experimental & Clinical Cancer Research》上。
研究人员为开展此项研究，采用了多种关键技术方法。他们收集了 110 例接受免疫检查点抑制剂治疗的 MM 患者的血液样本，包括治疗前（基线）样本和部分患者的系列样本。通过酶联免疫吸附测定（ELISA）技术对血浆中可溶性形式的 PD1（sPD1）、PD-L1（sPD-L1）、LAG-3（sLAG-3）、CTLA-4（sCTLA-4）、CD4（sCD4）、CD73（sCD73）和 CD74（sCD74）进行定量分析。同时运用多种统计分析方法，如 t 检验、Mann-Whitney U 检验、ANOVA、Spearman 相关检验、ROC 分析、Cox 回归分析等对数据进行深入处理和分析。
下面来看具体的研究结果：
- 患者队列及生物标志物分析：对 110 例 MM 患者血浆中的 7 种可溶性生物标志物进行分析，患者被分为无响应者（NRES）和响应者（RES）两组。结果显示，在不同响应组间，各生物标志物数量均未观察到显著差异。但相关性分析发现，NRES 组中生物标志物间的显著相关性数量多于 RES 组，例如 sLAG-3 与 sPD-1、sLAG-3 与 sCD4 之间存在较多显著相关性，而 RES 组仅 sPD-L1 与 sCTLA-4 存在显著相关性 。这表明在免疫疗法无效的患者中，这些生物标志物之间的联系更为紧密，可能预示着更高的疾病进展风险。
- 生物标志物对生存期的预测作用：通过 Kaplan-Meier 分析和 ROC 曲线分析评估各生物标志物对无进展生存期（PFS）和总体生存期（OS）的预测作用。结果表明，sCTLA-4、sCD74 和 sCD73 水平对 PFS 有显著预测作用，sCTLA-4 和 sCD73 对 OS 有显著预测作用。其中，较低浓度的 sCTLA-4 和 sCD74 与更好的 PFS 和 OS 相关，而 sCD73 水平较高时 PFS 更好。进一步的单变量和多变量 Cox 回归分析显示，sCTLA-4 和 sCD74 是 PFS 的独立预测因子，sCTLA-4、sCD74 和 sPD-L1 是 OS 的独立预测因子。
- 风险评分模型的开发与验证：基于多变量 Cox 回归分析结果，研究人员将 sCD74 和 sCTLA-4 两个独立因素整合到 Cox 比例风险模型中，得出疾病进展风险评分（RS）的计算公式：RS = 0.29×CD74 + 0.13×CTLA-4。经过 5 折交叉验证，该模型的平均一致性指数为 0.66，具有中等预测能力。通过确定风险评分的最佳截断点为 0.4，将患者分为高风险组和低风险组。Kaplan-Meier 曲线显示，两组的生存曲线有显著差异，高风险组的中位 PFS 为 3 个月，低风险组为 10 个月。总体响应率分析也表明，高低风险组的临床响应存在显著差异，高风险组疾病进展患者比例更高，完全缓解（CR）患者比例更低。
- 风险模型的试点验证：研究人员对风险模型在未接受过治疗和已接受过治疗的患者中进行试点验证。结果显示，该模型在未接受过治疗的患者中表现更佳，能有效区分不同风险组患者的 PFS；而在已接受过治疗的患者中，虽然模型也呈现出一定的趋势，但效果相对较弱，这可能与样本量小以及免疫治疗前治疗方式的差异有关。此外，对 NRES、长期响应者（long RES）和治疗后进展者（RES > PD）的分析发现，NRES 组的中位风险评分高于 long RES 组，RES > PD 组的风险评分高于 RES 组，且三组的风险评分分布存在差异，这表明风险评分模型有可能区分不同响应情况的患者。
在研究结论和讨论部分，研究人员指出，寻找易于获取且能通过简单分析方法预测 ICI 疗法疗效的血液生物标志物是目前临床的迫切需求。本研究表明，与单个生物标志物相比，综合生物标志物评分能更有效地预测 MM 患者对 anti-PD1 疗法的反应。虽然该研究存在一定的局限性，如部分验证的样本量较小等，但为后续研究奠定了重要基础。如果相关数据和假设能在更大规模的 MM 患者队列中得到验证，该风险评分模型将为医生提供有力的工具，帮助他们识别可能对免疫疗法产生持久反应的患者，从而实现更精准的治疗，改善患者的预后。
