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结直肠癌（CRC）是常见恶性肿瘤，治疗效果受限。研究人员开展 JAK - STAT 信号通路相关基因在 CRC 中的研究，筛选出 5 个预后基因构建风险模型和列线图。该研究为 CRC 预后评估和免疫治疗提供新方向，有重要意义。
在医学领域，结直肠癌（Colorectal Cancer，CRC）一直是个令人头疼的难题。据 2023 年统计，它在全球的发病率和死亡率都位居第三。目前针对 CRC 的治疗手段，像手术切除、化疗、放疗和靶向治疗等，效果却因肿瘤的异质性和耐药性大打折扣。所以，寻找新的预后生物标志物和治疗靶点，构建有效的预后模型，对提高 CRC 患者的生活质量、延长他们的生存期至关重要。
郑州大学附属郑州中心医院的研究人员针对这一问题展开了深入研究，相关成果发表在《Infectious Agents and Cancer》上。他们旨在探究 JAK - STAT 信号通路相关基因在 CRC 中的预后价值，并构建新的预后模型。JAK - STAT（Janus kinase signal transducer and activator of transcription）是重要的细胞信号转导通路，参与调节细胞增殖、分化、免疫反应、凋亡等生理过程，其异常与多种肿瘤包括 CRC 的发生发展相关 。而孟德尔随机化（Mendelian randomization，MR）分析可利用基因变异探究暴露因素与疾病发生的因果关系，避免传统观察性研究的一些局限，研究人员便借助这一方法筛选相关基因。
研究人员从公共数据库获取数据，以结肠腺癌（Colon adenocarcinoma，COAD）和直肠腺癌（Rectum adenocarcinoma，READ）相关样本作为训练集（TCGA - CRC），从 Gene Expression Omnibus（GEO）数据库获取验证集（GSE39582） 。主要技术方法有：通过差异表达分析和加权基因共表达网络分析（Weighted gene co - expression network analysis，WGCNA）筛选 JAK - STAT 差异表达基因（JAK - STAT - differentially expressed genes，JAK - STAT - DEGs）；运用 MR、单变量 Cox 回归和最小绝对收缩和选择算子（Least absolute shrinkage and selection operator，LASSO）分析确定预后基因；利用逆转录定量聚合酶链反应（Reverse transcription quantitative polymerase chain reaction，RT - qPCR）验证预后基因表达；构建风险模型并用 GSE39582 验证；通过免疫浸润、免疫评分、免疫检查点抑制剂分析和基因集富集分析（Gene set enrichment analysis，GSEA）等探究肿瘤免疫微环境。
在研究结果部分：
- 获取 JAK - STAT - DEGs：通过分析，得到 5826 个 CRC - DEGs，经 WGCNA 构建基因模块，确定 3668 个 JAK - STAT - DEGs，功能富集分析显示这些基因与细胞间功能通路和免疫炎症通路相关。
- MR 分析：以 JAK - STAT - DEGs 为暴露因素，CRC 为结果变量，确定 66 个与 CRC 有显著因果关系的 JAK - STAT - DEGs 作为标记基因，其中 ANK3 等 11 个为风险因素，其余 55 个为安全因素，且 MR 分析结果可靠。
- 构建、评估和验证风险模型：从 66 个标记基因中筛选出 ANK3、F5、FAM50B、KLHL35 和 MPP2 这 5 个预后基因，RT - qPCR 验证其在 CRC 样本中显著下调。构建风险模型，将患者分为高、低风险组，在 TCGA - CRC 和 GSE39582 中，高风险组患者预后较差，模型预测准确性较高（1、3、5 年 AUC 均超 0.6）。
- 列线图展示强预测能力：年龄、病理 T 和风险评分被确定为独立预后因素，据此构建的列线图预测 1、3、5 年生存率准确性高（AUC 超 0.7）。
- 不同风险组免疫微环境差异：免疫分析表明，风险组间免疫、基质和 ESTIMATE 评分差异显著，风险评分与这些评分呈正相关。两组间 22 种免疫细胞浸润水平不同，风险评分与自然杀伤 T 细胞呈正相关，与 17 型辅助性 T 细胞呈负相关。21 种免疫检查点抑制剂在不同风险组表达有差异，ADORA2A 与风险评分正相关性最强。风险评分与免疫治疗效果分析显示，与肿瘤缩小无显著相关性，但与总生存期有一定相关性。
- GSEA 富集分析：GSEA 显示，不同风险组差异表达基因与癌症相关通路密切相关，如细胞黏附分子、抗坏血酸和醛糖酸代谢等通路。
- 构建 GGI 网络和致癌通路分析：构建的 GGI 网络显示，F5 参与止血、凝血等过程，MPP2 对细胞周期通路激活作用最强，ANK3 对凋亡通路抑制作用最显著。
研究结论表明，筛选出的 5 个预后基因是肿瘤免疫治疗的潜在靶点，构建的预后模型可有效评估 CRC 患者预后。讨论部分指出，该研究揭示了 JAK - STAT 信号通路相关基因在 CRC 中的重要作用，风险模型和列线图有潜在诊断价值。同时发现不同风险组在免疫浸润、免疫评分和免疫检查点抑制剂表达上存在差异，为免疫治疗提供新依据。此外，还明确了预后基因对癌症通路的影响，为癌症治疗提供新靶点。不过研究也存在局限，如仅用转录组数据，MR 方法的工具变量可能无法涵盖所有相关生物通路，且缺乏深入实验机制和临床应用研究 。未来可结合血液和组织样本检测，开展病例对照研究，构建更完善的临床风险分层系统。总体而言，该研究为 CRC 的预后评估和治疗提供了新视角和方法，也为 CRC 分子机制和免疫治疗研究提供了新线索和靶点。
