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肾透明细胞癌（KIRC）治疗耐药且对免疫检查点抑制剂（ICIs）有抗性。为探究其发病机制并找新生物标志物，大连医科大学研究人员分析 α2,3唾液酸基转移酶（ST3Gals）。发现 ST3Gal1 和 ST3Gal5 与预后相关，敲低 ST3Gal5 可抑制肿瘤进展，为 KIRC 治疗提供新方向。
在泌尿系统肿瘤的世界里，肾细胞癌（RCC）是一位 “狠角色”，而肾透明细胞癌（KIRC）更是其中的 “顽固分子”，它占 RCC 病例的约 75%。近年来，KIRC 的发病率在全球范围内持续攀升，死亡率每十年就上升约 2 - 3%。尽管多学科综合治疗手段不断涌现，像细胞减灭术、化疗、酪氨酸激酶抑制剂（TKIs）、免疫检查点抑制剂（ICIs）以及靶向治疗等，但这些方法在延缓 KIRC 进展方面效果有限，许多患者还会产生耐药性。这就如同在黑暗中摸索，却始终找不到那扇照亮前路的门。
在肿瘤研究的道路上，科学家们一直在寻找新的突破口。糖基化作为一种关键的蛋白质翻译后修饰，参与了多种癌症的发展进程，其中唾液酸化更是起着重要作用。异常的唾液酸化与癌细胞的恶性行为密切相关，它能促进癌细胞存活、侵袭和免疫逃逸。而 α2,3唾液酸基转移酶（ST3Gals）家族，包括 ST3Gal1 - 6，在这一过程中扮演着关键角色，它们负责将唾液酸转移到糖蛋白和糖脂的寡糖链上，影响信号传导和细胞间相互作用。不过，此前针对 ST3Gals 在 KIRC 中的表达及功能研究却十分有限。
为了打破这一困境，大连医科大学的研究人员挺身而出，开展了一项意义重大的研究。他们运用整合生物信息学策略，全面探究 ST3Gals 在 KIRC 中的表达和预后价值。研究人员通过对多个数据库的数据进行分析，发现 ST3Gal1 和 ST3Gal5 在 KIRC 患者中存在显著的表达失调。随后，他们对这两个基因进行无监督聚类分析，并构建了相关模型。此外，还敲低了 ST3Gal5 在 KIRC 细胞系中的表达，深入研究其生物学功能。
这项研究意义非凡，它为 KIRC 的治疗和预后评估提供了新的方向。就像在黑暗中点亮了一盏明灯，让我们对 KIRC 有了更深入的认识，为开发更有效的治疗策略奠定了基础。该研究成果发表在《Cancer Cell International》上。
研究人员在研究过程中运用了多种关键技术方法。他们从 The Cancer Genome Atlas（TCGA）和 Gene Expression Omnibus（GEO）数据库获取数据，进行基因表达分析。利用 c - BioPortal 获取 TCGA - KIRC 数据集，进行基因组突变分析。通过 Kaplan - Meier（K - M）法进行生存分析，构建预后列线图。运用 “ConsensusClusterPlus” 包进行共识聚类，借助多种算法进行免疫浸润分析。采用免疫组织化学（IHC）检测相关蛋白表达，构建细胞系进行细胞功能实验，还建立了异种移植肿瘤模型进行体内研究。
下面来详细看看研究结果：
- ST3Gals 在 KIRC 中的表达、基因突变及预后价值：研究人员对比了正常组织和肿瘤组织中 ST3Gals 的水平，发现 ST3Gal2 和 ST3Gal5 在 KIRC 组织中显著上调，ST3Gal1、ST3Gal4 和 ST3Gal6 则下调。在 510 例 KIRC 患者队列中，20% 的患者 ST3Gals 基因存在遗传改变，且这些患者的总生存期（OS）和疾病特异性生存期（DSS）更差。进一步分析发现，ST3Gal1 水平升高与患者 OS 改善相关，而 ST3Gal5 表达增加则与较差的 OS 相关。通过单因素和多因素分析，确定了一些临床病理因素和 ST3Gal5 可作为 KIRC 患者 OS 的独立生物标志物，并构建了预后列线图，其预测校准图与实际 OS 结果高度吻合。
- KIRC 患者的共识聚类分析：ST3Gal1 在肿瘤组织中表达下调，ST3Gal5 表达上调，二者呈负相关。基于这两个基因的表达进行无监督共识聚类分析，将患者分为两个簇（Cluster 1 和 Cluster 2）。Cluster 2 中 ST3Gal1 下调、ST3Gal5 上调，且该簇患者预后更差，表明 ST3Gal1 和 ST3Gal5 在 KIRC 预后中具有重要价值。
- KIRC 中簇的免疫特征和治疗敏感性：对两个簇的免疫特征进行分析，发现 Cluster 2 的免疫评分（ImmuneScore）更高，但患者 OS 更差。Cluster 2 中多种免疫细胞浸润增加，主要组织相容性复合体（MHC）表达也增加。在治疗敏感性方面，Cluster 2 对一些化疗药物如舒尼替尼、索拉非尼、厄洛替尼和顺铂的反应更好，而 Cluster 1 对依莱斯屈莫和贝沙罗汀更敏感。此外，Cluster 2 对免疫检查点抑制剂（ICIs）的反应更好，但因其肿瘤免疫功能障碍和排除（TIDE）评分较高，提示存在更严重的免疫逃逸。
- ST3Gal5 敲低抑制 KIRC 细胞体外增殖、迁移和侵袭：研究人员发现 ST3Gal5 在 786 - O 和 769 - P 细胞中高表达，构建敲低 ST3Gal5 的细胞系后，发现敲低 ST3Gal5 可显著抑制 786 - O 和 769 - P 细胞的增殖、迁移和侵袭能力，表明 ST3Gal5 在 KIRC 进展中起着重要作用，有望成为治疗靶点。
- ST3Gal5 敲低抑制 KIRC 细胞体内肿瘤生长：将敲低 ST3Gal5 的 769 - P 细胞接种到裸鼠体内，与对照组相比，ST3Gal5 敲低组的肿瘤体积和重量明显减小，且肿瘤组织中 ST3Gal5 的蛋白和 mRNA 水平下降，增殖相关蛋白 PCNA 和 Ki67 水平也降低，说明敲低 ST3Gal5 可抑制 KIRC 细胞在体内的增殖能力。
在研究结论和讨论部分，研究人员指出，ST3Gal1 和 ST3Gal5 的表达改变共同影响 KIRC 的发展、进展和预后。ST3Gal5 敲低能够抑制 KIRC 细胞的增殖、迁移和侵袭，为 KIRC 的个性化治疗研究提供了新的思路。不过，该研究也存在一定局限性，比如需要更全面的体内外研究来明确 ST3Gals 在 KIRC 中的精确功能，还需进一步探索敲低 ST3Gal5 后恢复其表达的功能变化，而且研究中发现的肿瘤亚群对小分子治疗药物的敏感性也需要通过严格的临床试验来验证。但即便如此，这项研究依然为 KIRC 的研究和治疗开辟了新的道路，让我们在攻克 KIRC 的征程上迈出了重要一步，为未来的研究和临床实践提供了宝贵的参考。
