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Richter 综合征（RS）由慢性淋巴细胞白血病（CLL）进展而来，治疗效果差、预后不良，其分子机制不明。研究人员整合单细胞 RNA 测序（scRNA-seq）和高通量染色体构象捕获（Hi-C）测序进行研究，发现染色质重组和 cAMP 信号改变驱动 RS 转化，为 RS 治疗和预后评估提供新方向。
Richter 综合征（Richter syndrome，RS）是一种让人谈之色变的疾病，它由慢性淋巴细胞白血病（Chronic lymphocytic leukaemia，CLL）发展而来，就像癌细胞在体内 “升级进化”，变成了极具攻击性的淋巴瘤。目前，RS 的治疗效果不尽人意，患者预后很差，这主要是因为其背后的分子机制如同迷雾，一直没有被清晰地揭示出来。在这样的困境下，为了找到攻克 RS 的方法，中南大学湘雅二医院等研究机构的研究人员开展了一项重要研究。他们的研究成果发表在《Biomarker Research》上，为我们认识 RS 打开了新的大门。
研究人员为了深入探究 RS 的发病机制，采用了单细胞 RNA 测序（Single-cell RNA sequencing，scRNA-seq）和高通量染色体构象捕获（High-throughput chromosome conformation capture，Hi-C）测序这两项关键技术。研究样本来自一位 RS 患者，采集了其外周血和淋巴结组织的配对样本 。
研究结果如下：
- 细胞类型及基因表达差异分析：通过 scRNA-seq 对 10434 个单细胞转录组进行分析，共鉴定出 B 细胞、细胞毒性 T 细胞和造血前体细胞这三种主要细胞类型，其中 B 细胞又可细分为六个簇。根据伪时间轨迹和 B 细胞中 CD20 的表达水平，确定 CLL 细胞大多分布在 0、2、4 和 6 簇，而 RS 的 B 细胞主要在 1 簇。分析 CLL 和弥漫大 B 细胞淋巴瘤（Diffuse large B-cell lymphoma，DLBCL，RS 中常见的淋巴瘤类型）细胞之间的差异表达基因（Differentially expressed genes，DEGs），发现这些基因在免疫系统过程中显著富集。
- 染色质结构变化研究：Hi-C 测序结果显示，与 CLL 细胞相比，DLBCL 细胞的染色质出现了明显的重组。具体表现为近端相互作用增强、远端相互作用减弱，在小于 50Mb 的范围内染色体内部接触概率增加，大于 50Mb 则减少 。在染色质的不同层级结构上，也有独特变化。在隔室水平，DLBCL 细胞中 B 隔室之间的相互作用增强；在拓扑相关结构域（Topologically associating domain，TAD）尺度，DLBCL 细胞的 TAD 绝缘分数增加，内部接触增多，相邻 TAD 之间的接触减少，TAD 变得更加紧密。
- 关键基因功能验证：研究人员发现，6.4% 的 DEGs 位于 TAD 边界，其中参与 cAMP 介导的信号通路的上调基因如 ATF1 和 CAP1 引起了他们的关注。对 RS 和 CLL 患者队列的定量分析发现，RS 患者中 ATF1 和 CAP1 的 mRNA 水平显著上调。在细胞系实验中，过表达 ATF1 和 CAP1 能够促进 CLL 细胞系 MEC1 的增殖和集落形成能力；相反，在 DLBCL 细胞系 OCI-LY1 中敲低这两个基因，会抑制细胞增殖和集落形成，促进细胞凋亡并导致细胞周期停滞。
研究结论和讨论部分表明，该研究首次探索了 RS 中染色质重组与基因调控之间的联系，发现染色质重组和 cAMP 信号改变驱动了 RS 的转化。这一发现意义重大，一方面为 RS 的治疗指出了新方向，比如可以探索磷酸二酯酶抑制剂来调节 cAMP 水平，对抗 RS 的侵袭性表型；另一方面，ATF1 和 CAP1 有望作为 RS 的预后生物标志物，根据它们的表达水平对患者进行风险分层。不过，研究也存在一定局限性，如染色质重组和基因表达变化的机制复杂，Hi-C 测序数据深度未达理想水平等，未来还需要进一步深入研究。总之，这项研究为 RS 的治疗和预后评估带来了新希望，为后续研究奠定了重要基础。
