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睡眠呼吸暂停（OSA）与认知功能障碍相关，机制不明。研究人员以慢性间歇性缺氧（CIH）大鼠为模型，研究其对记忆相关脑区蛋白酶活性及神经元激活的影响。结果发现 CIH 以脑区和性别依赖方式失调蛋白酶活性、损害神经元功能，这表明男女对轻度 OSA 存在性别特异性易感性。
在当今社会，睡眠问题逐渐成为影响人们健康的一大 “隐形杀手”，其中阻塞性睡眠呼吸暂停（Obstructive Sleep Apnea，OSA）更是不容忽视。据统计，全球约 10 - 26% 的成年人被诊断患有 OSA，它常伴随着认知功能障碍，如学习和记忆能力受损。然而，目前对于 OSA 导致认知障碍的具体机制，科学界仍知之甚少。大脑中与记忆密切相关的海马体等区域，在 OSA 患者中出现了结构改变，但 OSA 对这些区域以及其他众多参与记忆功能脑区的具体影响还不清楚。同时，蛋白酶（如钙蛋白酶 Calpain、半胱天冬酶 - 3 Caspase-3）和早期生长反应蛋白 1（Early Growth Response Protein 1，EGR-1）在大脑细胞功能中起着关键作用，它们与 OSA 的关系也有待深入研究。而且，性别差异在 OSA 的发生和发展中可能扮演着重要角色，此前却鲜有针对这方面的研究。正是在这样的背景下，美国北德克萨斯健康科学中心等机构的研究人员开展了此项研究，试图揭开其中的奥秘。该研究成果发表在《Biology of Sex Differences》上，为深入理解 OSA 与认知障碍的关系提供了重要依据。
研究人员主要采用了以下关键技术方法：选用成年雄性和雌性 Sprague Dawley 大鼠作为实验对象，将其暴露于慢性间歇性缺氧环境（模拟人类轻度 OSA）或正常空气环境 14 天。实验结束后，迅速采集大鼠大脑组织样本，对多个与学习和记忆相关的脑区进行分离。随后，通过蛋白质分析技术，包括组织样本制备、电泳和蛋白质免疫印迹（Western Blot），来检测 Calpain、Caspase-3 的活性以及 EGR-1 的表达水平。此外，还运用统计分析和相关性热图、连接组分析等方法，研究不同脑区之间蛋白酶活性和神经元活动的相关性。
研究结果如下：
- CIH 诱导海马体和皮质区域蛋白酶活性的性别依赖性失调：在 CA1 区域，CIH 主要降低了雌性大鼠的 Calpain 和 Caspase-3 活性；在嗅内皮层（Entorhinal Cortex，ETC），CIH 对雄性大鼠 Calpain 活性及相关裂解产物有降低作用；在 retrosplenial cortex（RSC），CIH 对 Calpain 和 Caspase-3 活性的影响存在性别差异，且改变了 Calpain 裂解的血影蛋白表达。
- CIH 对调节海马体认知功能区域的蛋白酶活性影响有限：在中缝核（Raphe Nucleus，RN），CIH 降低了 Caspase-3 活性，且对 Caspase-3 裂解的血影蛋白表达有性别特异性影响；在蓝斑（Locus Coeruleus，LC），未观察到 CIH 对 Calpain 活性等的显著影响。
- CIH 仅降低中缝核的神经元活动：EGR-1 作为与认知功能和神经元活动相关的转录因子，在多数脑区的表达未受 CIH 影响，但在 RN 中，CIH 降低了其表达。
- CIH 调节蛋白酶活性的区域间关联的性别依赖性模式：通过分析发现，CIH 改变了 Calpain 和 Caspase-3 活性在不同脑区之间的相关性，且这种改变存在性别差异。
- CIH 改变 EGR-1 表达的性别依赖性区域间关联：CIH 使 EGR-1 在不同脑区之间的相关性发生变化，且在雄性和雌性大鼠中表现出不同的模式。
研究结论和讨论部分指出，该研究首次探讨了性别对 CIH 诱导的学习和记忆相关脑区蛋白酶失调的影响。多数 CIH 对酶活性的影响集中在 CA1、ETC 和 RSC 区域，这些区域在记忆形成中至关重要，且其蛋白酶活性的改变具有性别和脑区特异性。虽然这些改变可能导致类似的认知障碍，但具体机制仍需进一步研究。同时，研究还发现 CIH 对 RN 中的蛋白酶活性和 EGR-1 表达有影响，这与认知功能受损相关。此外，连接组分析显示 CIH 改变了 Calpain、Caspase-3 活性和 EGR-1 表达的连接组模式，这可能反映了性别和区域特异性的神经可塑性或细胞死亡机制。然而，该研究也存在一定局限性，如未探究性腺激素的作用，所研究的脑区不够全面等。但总体而言，该研究揭示了大脑区域和性别特异性对轻度 CIH 的易感性，表明蛋白酶功能可能是 OSA 诱导认知障碍的性别依赖性机制，为后续研究提供了重要方向，有助于进一步理解 OSA 与认知障碍之间的复杂关系，为开发针对性的治疗策略奠定了基础。
