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这篇综述聚焦帕金森病（PD），探讨了性别差异在其分子病因学中的作用。从性腺激素、基因调控、生活方式因素等方面分析了性别差异对 PD 风险的影响，并给出研究设计和数据分析的建议，对深入了解 PD 发病机制及精准防治有重要意义。
帕金森病概述
帕金森病（Parkinson’s disease，PD）是全球范围内常见的神经退行性疾病，其发病率呈上升趋势，预计到 2050 年全球将有 2200 万人受其影响。PD 在男性和女性中的表现存在差异，男性患病率相对较高，但近年来性别差异有缩小趋势。临床症状上，女性 PD 患者更易出现震颤和抑郁，男性则更易发生认知下降和肢体僵硬，这些差异可能与性别相关的生物学因素、社会文化及生活方式因素有关。
生物性别在帕金森病易感性中的作用
- 性腺激素：生物性别在哺乳动物大脑发育中起着关键作用，影响神经系统结构和功能，进而可能影响 PD 易感性。男性在胚胎发育早期，Y 染色体上的 SRY 基因转录，促使睾丸形成并产生睾酮等雄激素，睾酮在边缘系统转化为雌二醇，这一过程塑造了大脑结构和连接的性别差异，影响了对青春期激素变化的敏感性，符合 “组织 - 激活” 假说。
- 雌激素的神经保护作用：雌激素对大脑健康具有重要保护作用。中年时期，女性雌激素水平下降，这与 PD 发病风险相关，绝经年龄与 PD 发病年龄密切相关，绝经后使用激素疗法或绝经较晚的女性患 PD 风险降低，早期雌激素治疗还可减轻女性 PD 症状。雌激素的神经保护机制主要包括激活 MAPK/ERK 和 PI3K/Akt 信号通路，抵抗谷氨酸、淀粉样 β 蛋白和过氧化氢的毒性，同时调节细胞凋亡相关蛋白，减少多巴胺能神经元的损失。
- 雄激素的作用：雄激素在 PD 易感性中的作用尚不明确。虽然雄激素可转化为雌二醇，但男性循环中总雌二醇水平低于女性。部分研究表明，男性 PD 患者血浆睾酮水平较低，但睾酮替代疗法对 PD 症状的改善效果并不一致，在动物模型中，雄激素对神经保护的作用也存在争议。
- 基因调控：基因表达和表观遗传调控在神经系统性别分化中发挥作用，可能影响 PD 风险。女性随机 X 染色体失活导致个体内的镶嵌现象，部分逃脱 X 失活的基因双等位表达，且女性 X 连锁基因剂量增加；基因组印记使基因呈现亲代来源特异性表达模式；许多常染色体位点的基因表达也具有性别特异性，受激素、生理、生活方式、染色体互作等多种因素调节。
- 基因表达差异：总体而言，男性和女性患 PD 的遗传风险相似，但基因表达存在差异。例如，SRY 基因可调节多巴胺生物合成，在 PD 男性患者中，多巴胺能神经元和黑质中 SNCA 和 PINK - 1 mRNA 水平较高，而女性神经元成熟基因表达上调。在黑质等脑区，研究发现一些基因的表达存在性别差异，部分基因在男性或女性 PD 患者与对照组比较时呈现不同的表达模式，且女性 PD 患者与对照组比较时，整体基因表达上调更为明显。
- 表观遗传差异：目前关于 PD 性别特异性表观遗传模式的研究相对有限。已有研究表明，女性 PD 患者中与组蛋白和染色质修饰相关的基因表达差异更多，前额叶皮层神经元和血液样本中，女性 PD 患者的 DNA 甲基化改变数量多于男性，这提示 PD 相关的表观遗传变化在女性中可能更为广泛，但仍需更多研究证实。
性别、社会性别与生活方式因素的交叉影响
在人类 PD 研究中，社会构建的性别角色和身份与生物性别相互交织，影响个体生活方式，进而影响 PD 风险。
- 农药暴露：农药暴露与 PD 风险密切相关，男性因职业原因更易接触农药，但在一些地区女性接触农药的比例也较高。女性可能通过不同途径接触农药，如园艺、家庭使用等，且女性较高的脂肪组织含量增加了农药吸收和释放风险，雌激素水平变化也影响女性对农药暴露的易感性，同时农药暴露与遗传和表观遗传因素的相互作用在不同性别中可能存在差异。
- 其他生活方式因素：吸烟、饮酒和头部受伤在男性中更为常见，这些因素与 PD 风险相关。适度饮酒对男性 PD 风险有降低作用，可能与升高血清尿酸有关，但在女性中效果不明显；吸烟对男性 PD 风险的降低作用也大于女性，且受雌激素影响。女性中，地中海和 MIND 饮食模式更为常见，对 PD 发病有延缓作用且在女性中效果更显著；咖啡因摄入对 PD 风险的影响在男性中呈线性剂量 - 反应关系，在女性中呈 U 形关系，可能与雌激素水平有关；体育活动对 PD 有保护作用，但男女在脂质代谢和静息代谢率方面对运动的生理反应不同。
研究设计和数据分析中考虑性别因素
- 研究设计：在 PD 研究中，女性在临床试验中的代表性不足。为解决这一问题，可采取多种策略，如提供远程评估、使用家庭采样工具降低参与研究的障碍，让女性参与研究设计和实施，同时遵循相关组织制定的性别纳入指南，增加动物和体外实验模型中女性的代表性。
- 数据分析：在数据分析阶段，可通过多中心合作和使用公开数据扩大样本量，确保性别代表性。当病例 - 对照数量或混杂因素存在性别不平衡时，可采用子集分析、倾向得分匹配等方法减少偏差。在制定假设和分析方法时，应充分考虑性别因素，分层分析和性别交互模型有助于识别性别依赖性和独立性效应，但需确保样本量足够，以避免出现假阳性结果。
结论
过去十年，在揭示 PD 分子病因学性别差异方面取得了一定进展，但仍存在诸多障碍和知识空白。随着研究中对性别因素的重视、大规模队列招募能力的提升以及新技术的应用，有望更全面地了解 PD 在不同性别中的病理生理过程。综合考虑遗传、基因调控、性激素和生活方式因素之间的相互作用，有助于推动 PD 研究的公平性和精准治疗的发展，虽然 PD 性别差异的复杂性尚未完全明晰，但研究正在逐步深入。
