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为探究载脂蛋白 E（APOE）ε4基因型对阿尔茨海默病（AD）影响的性别差异，研究人员以中年大鼠为模型，研究 APOEε4对海马神经发生和小胶质细胞的影响。结果显示，该基因型对雌雄大鼠影响不同，强调了研究性别特异性途径对 AD 研究和治疗的重要性。
在神秘的大脑世界里，阿尔茨海默病（Alzheimer’s disease，AD）如同一个可怕的 “杀手”，悄无声息地侵蚀着人们的认知和记忆。这种疾病具有明显的性别差异，女性患病风险更高，病情也更为严重。同时，载脂蛋白 E（Apolipoprotein，APOE）ε
4基因型是晚发性 AD 的主要遗传风险因素。但目前，人们并不清楚性别和 APOEε
4基因型究竟如何相互作用，影响大脑健康。为了解开这些谜团，来自加拿大英属哥伦比亚大学等机构的研究人员展开了深入研究，相关成果发表在《Biology of Sex Differences》杂志上。
研究人员采用了多种关键技术方法。首先，选用 26 只 Sprague Dawley 大鼠，分为 4 组，包括野生型和表达人源化（h）APOEε
4的雄性和雌性大鼠。在大鼠 13 个月龄（相当于中年）时，对其进行安乐死并收集大脑组织。利用免疫组织化学技术，检测海马齿状回中神经祖细胞（以 Sry-box 转录因子 2，Sox2 为标记）、新生未成熟神经元（以微管相关蛋白 Doublecortin，DCX 为标记）和小胶质细胞（以离子钙结合衔接分子 1，Iba1 为标记）的情况；通过淀粉样 β 肽电化学发光测定法，测量大脑皮质中 Aβ42/Aβ40 的比值，以此反映淀粉样蛋白的积累情况；还运用显微镜观察和细胞计数，对相关细胞进行量化分析，并对小胶质细胞的形态进行分类；最后，使用统计学方法分析数据，探究基因型、性别和大脑区域等因素之间的相互作用。
下面来看具体的研究结果：
- 神经祖细胞密度差异：野生型雄性大鼠齿状回中 Sox2 免疫反应（IR）细胞密度显著高于 hAPOEε4雄性大鼠和野生型雌性大鼠。而野生型和 hAPOEε4雌性大鼠之间，Sox2-IR 细胞密度无明显差异。同时，发现腹侧齿状回的 Sox2-IR 细胞密度高于背侧齿状回。这表明，APOEε4基因型对雄性大鼠神经祖细胞密度有显著影响，而在雌性大鼠中未观察到这种现象。
- 新生神经元密度差异：野生型雄性大鼠齿状回中 DCX-IR 细胞密度高于 hAPOEε4雄性大鼠和野生型雌性大鼠。但在雌性大鼠中，hAPOEε4雌性大鼠的 DCX-IR 细胞密度高于野生型雌性大鼠，且 hAPOEε4雌性大鼠的 DCX-IR 细胞密度也高于 hAPOEε4雄性大鼠。这说明，APOEε4基因型在雄性大鼠中降低了新生神经元密度，而在雌性大鼠中则增加了新生神经元密度。
- 小胶质细胞密度及形态差异：hAPOEε4大鼠齿状回中 Iba1-IR 细胞密度高于野生型大鼠，且雌性大鼠的 Iba1-IR 细胞密度高于雄性大鼠。在小胶质细胞形态方面，背侧齿状回中分枝状 Iba1-IR 细胞的比例高于腹侧齿状回，且总体上分枝状 Iba1-IR 细胞的比例高于阿米巴样或粗壮型。不过，性别和基因型对齿状回中阿米巴样、粗壮型或分枝状小胶质细胞的数量没有显著影响。
- 细胞间相关性差异：在雄性大鼠中，齿状回中 Sox2-IR 细胞密度与 DCX-IR 细胞密度呈显著正相关，DCX-IR 细胞密度与 Iba1-IR 细胞密度呈显著负相关。但在雌性大鼠中，未观察到这些显著相关性。这意味着，在雄性大鼠中，神经发生和小胶质细胞水平的变化存在紧密联系，而雌性大鼠中不存在这种联系。
- 淀粉样蛋白病理差异：雌性 hAPOEε4大鼠大脑皮质中的 Aβ42/Aβ40 比值高于雌性野生型大鼠，且雌性大鼠的 Aβ42/Aβ40 比值高于雄性大鼠。然而，在雄性大鼠中，不同基因型之间的 Aβ42/Aβ40 比值没有差异。这表明，APOEε4基因型对雌性大鼠的淀粉样蛋白病理有显著影响，且雌性大鼠的淀粉样蛋白负担总体高于雄性大鼠。
研究结论和讨论部分指出，本研究揭示了 APOEε4基因型对中年大鼠海马神经发生和炎症的影响存在显著性别差异。在雄性大鼠中，APOEε4基因型降低了神经祖细胞和新生神经元的密度，增加了小胶质细胞的密度；而在雌性大鼠中，APOEε4基因型增加了新生神经元的密度，对神经祖细胞和小胶质细胞的影响较小。此外，性别还影响了神经发生与小胶质细胞之间的关系，以及淀粉样蛋白病理。这些发现强调了在 AD 研究和治疗中考虑性别因素的重要性，为开发针对性的治疗策略提供了新的思路。未来的研究应进一步探索性别和 APOEε4基因型对大脑健康的影响，包括神经发生的其他阶段、更广泛的神经可塑性和炎症生物标志物等，从而更深入地了解 AD 的发病机制，为防治 AD 提供更有效的方法。
