综述：通过手术、组学、健康数据和人工智能研究子宫内膜异位症表型的现实世界视角

子宫内膜异位症是一种神秘的疾病，其诊断和治疗正通过创新的外科手术、分子生物学和计算技术发生变革。将单细胞及其他组学疾病数据与临床和手术元数据相结合，能够识别多种疾病亚型，为新型诊断和治疗方法提供依据。在此， 的研究人员阐述了子宫内膜异位症的实际情况，以及多学科合作在为临床和手术环境中的分子、流行病学和细胞特异性数据提供信息方面的重要性。

　　

子宫内膜异位症是一种神秘的疾病，其诊断和治疗正通过创新的外科手术、分子生物学和计算技术发生变革。将单细胞及其他组学疾病数据与临床和手术元数据相结合，能够识别多种疾病亚型，为新型诊断和治疗方法提供依据。在此，[第一作者单位] 的研究人员阐述了子宫内膜异位症的实际情况，以及多学科合作在为临床和手术环境中的分子、流行病学和细胞特异性数据提供信息方面的重要性。

子宫内膜异位症是一种古老的疾病，也有着古老的治疗方法，如今有望借助现代技术和持续创新，实现准确诊断、疾病分类以及开发新型医疗和手术疗法。它是一种慢性、全身性、雌激素驱动的疾病，在这种疾病中，由类似于子宫内膜的组织构成的病变会在子宫外发展，主要出现在盆腔，较少出现在盆腔外的部位，如肚脐、阴道、胸腔以及胃肠道和泌尿生殖系统。这些异位病变会侵犯周围组织，引发炎症、新生神经血管生成、纤维化、疼痛和器官功能障碍。子宫内膜异位症影响着 10 - 15% 的育龄期有子宫的人群、50% 的慢性盆腔疼痛患者以及 30 - 90% 的不孕不育患者，并且与多种系统的合并症相关，包括肠易激综合征、偏头痛、抑郁症和炎症性疾病。其病理生理学的核心是雌激素信号增强、孕激素信号减弱、在位子宫内膜的炎症、盆腔内的病变以及异位部位的纤维化。

目前存在多种理论来解释其发病机制，不同患者可能存在不同的发病机制。例如，近期的证据支持月经期间子宫内膜碎片和细胞逆行进入盆腔（“经血逆流”）这一理论，因为在位（子宫内）子宫内膜上皮的体细胞突变与子宫内膜异位症病变共享。然而，由于 98% 有子宫的人会发生经血逆流，而只有 10% 的人患有子宫内膜异位症，所以很可能还有其他机制在起作用。其他理论包括子宫内膜细胞通过子宫淋巴引流和血管扩散的良性转移、腹腔脏器和腹膜间皮的体腔上皮化生、胚胎残留以及子宫内膜和骨髓来源的干细胞转化、医源性将子宫内膜引入组织和 / 或手术部位、异位组织的免疫清除功能障碍，以及遗传、表观遗传、感染和环境因素的影响。

诊断子宫内膜异位症的金标准是通过手术识别病变和疑似病变，并对病变类型中的子宫内膜样细胞进行组织学确认。虽然临床症状与一些其他妇科疾病有重叠，但成像技术和人工智能设计的应用正越来越多地辅助诊断评估。从症状出现到手术诊断的时间间隔较长（平均 7 - 11 年），这主要是由于缺乏非侵入性诊断生物标志物，可能导致疾病和症状进展，常常会导致不可逆的器官损伤，如肾功能丧失、治疗不足、社会隔离以及患者出现抑郁情绪。

针对疼痛的药物治疗包括减轻炎症、抑制雌激素作用和 / 或合成，但这些方法对许多患者来说有难以忍受的副作用，患者对特定药物的个体反应难以预测，并且 25 - 34% 的患者对这些药物治疗没有反应或反应不佳。手术在治疗疼痛、不孕和不育方面在很大程度上是成功的，尽管约 50% 的患者在 2 - 5 年内会出现疼痛症状复发，需要额外的治疗，而且手术效果在很大程度上取决于外科医生和患者。对于患有子宫内膜异位症的不孕患者，医学辅助生殖方法和 / 或手术对大多数患者有益，尽管治疗反应难以预测，并且晚期疾病患者与早期疾病患者相比，不良妊娠结局的风险更高。总体而言，除了在过去 3 - 4 十年中微创和机器人手术取得了革命性进展，在子宫内膜异位症的护理方面，包括诊断、药物治疗、预防和长期管理，并没有发生重大的范式转变。

因此，目前尚未满足的临床需求包括：开发（1）用于诊断和分层疾病的非侵入性生物标志物；（2）针对个体病变、病变微环境相互作用和病理生理学的新型个性化医疗和手术疗法；（3）用于预测治疗反应、疾病和症状复发风险的预后指标；（4）最终实现治愈。快速发展的单细胞和其他先进技术正在为理解子宫内膜异位症的发病机制、病理生理学、异质性和行为提供见解，并有助于满足这些未满足的需求。本文重点关注子宫内膜异位症病变，以及外科医生、病理学家、妇科医生、分子和计算科学家所提供的临床背景，对子宫内膜异位症病变单细胞数据生成、分析和解释的重要性。[第一作者单位] 的研究人员聚焦于子宫内膜异位症诊断的复杂性、病变在组织学、结构和分子层面的异质性，以及这些因素对单细胞数据分析和多组学数据集综合分析的重要性。由于病变形态和位置的异质性，对病变进行更细致的手术评估，有助于对从切除组织中获得的数据进行更详细的分析。在数据解释、严谨性和可重复性方面的其他考虑因素包括疾病症状（疼痛 / 不孕 / 两者皆有 / 两者皆无）、定义对照组、招募受试者的临床元数据（包括合并症）、生物样本处理的标准操作程序，以及设计用于数据分析、子分析和手术 / 病理学发现的计算流程。最后，[第一作者单位] 的研究人员展望未来，利用人工智能和数字技术进一步推动该领域的发展。本文所传达的信息基于 1991 年至 2024 年的同行评审科学出版物、系统评价、荟萃分析、评论和专业协会声明。

子宫内膜异位症分期

子宫内膜异位症的分类系统基于手术观察和 / 或生育结局。这些分类系统包括修订后的美国生殖医学学会（rASRM）分类、ENZIAN 分类、美国妇科腹腔镜医师协会（AAGL）分类以及子宫内膜异位症生育指数（EFI）。其中最著名的是 rASRM 分类，该分类通过对疾病范围和粘连程度进行评分，将疾病阶段从轻度（I 期）到重度（IV 期）进行分层。ENZIAN 分类旨在对深部浸润性子宫内膜异位症进行分类，重点关注腹膜后结构。这两种系统都无法预测治疗结果，也与疼痛症状的严重程度无关。AAGL 分类报告术中手术复杂性评分，并与患者报告的疼痛症状或不孕情况相关联。EFI 是唯一能够预测接受子宫内膜异位症手术患者非体外受精生育结局的系统。世界子宫内膜异位症协会（WES）2017 年的共识声明建议使用 “分类工具箱”，包括 rASRM 系统和用于深部疾病的 ENZIAN 系统，以改善疾病分类。然而，目前全球并没有统一使用的分类系统，不同的系统会根据临床和手术目标进行选择。

与上述系统不同，[第一作者单位] 的研究人员开发了一种独特的分类系统，该系统能够更详细地描述疾病的外观、位置和粘连情况，并且将子宫腺肌病也纳入其中。子宫腺肌病在细胞组成和体细胞上皮突变方面与子宫内膜异位症相似，但位于子宫肌层。该分类（图 1）描述了生殖器官（“生殖器”）（图 1a）和非生殖器官（“生殖器外”）（图 1b）的子宫内膜异位症。生殖器子宫内膜异位症影响生殖系统的各个部位，包括子宫、宫颈上段、阴道穹窿、输卵管和卵巢，并分为四个阶段：轻度（I 期）、中度（II 期）、重度（III 期）和极重度（IV 期）（图 1a）。轻度或 I 期疾病的特征是病变点数少于 5 个，浸润深度小于 5 毫米，极少或没有子宫腺肌病的迹象，且没有明显的粘连。中度或 II 期的特征是有 5 - 11 个病变点，浸润深度同样小于 5 毫米，伴有轻度到中度的子宫腺肌病。重度或 III 期疾病定义为子宫内膜异位症病变点数超过 11 个，浸润深度小于 5 毫米，或者单个卵巢上存在直径小于 2 厘米的子宫内膜囊肿。输卵管、卵巢、盆腔侧壁以及前后陷凹之间可能存在薄膜状粘连。此阶段的子宫腺肌病程度从轻度到中度不等。极重度或 IV 期疾病表现为生殖器子宫内膜异位症，病变浸润深度超过 5 毫米（深部浸润），包括单侧或双侧任何大小的子宫内膜囊肿，无论是否破裂。输卵管、卵巢、盆腔侧壁以及前后陷凹之间可能存在厚粘连。在这个阶段，子宫腺肌病的程度可从轻度到重度。此外，单纯的子宫腺肌病也可以按照上述四个阶段进行分类，且不伴有子宫内膜异位症。

生殖器外子宫内膜异位症（图 1b）影响生殖器官以外的区域，同样分为四个阶段：轻度（I 期）、中度（II 期）、重度（III 期）和极重度（IV 期），并且可以进一步分为盆腔和盆腔外两类。盆腔生殖器外病变最常出现在子宫骶骨韧带，较少出现在直肠、直肠阴道隔、输尿管和 / 或膀胱。盆腔外结构包括胃肠道系统、肺和膈肌、肝脏、泌尿生殖系统、腹壁、胸腔和 / 或神经系统。生殖器外疾病最常见的部位是肠道子宫内膜异位症，在 7 - 37% 的子宫内膜异位症患者中出现。其患病率差异较大，这可能是由于对肠道子宫内膜异位症的定义不一致。肠道子宫内膜异位症主要影响直肠乙状结肠，其次是阑尾、盲肠、回盲瓣、小肠，极少影响横结肠。病变范围从浅表的浆膜疾病到侵入肌层或黏膜的深部浸润性疾病。下尿路子宫内膜异位症的发生率低于肠道疾病，输尿管受累更为少见。这些病变可表现为浅表的腹膜植入物，不影响肌层或黏膜。根据上述理论，生殖器外子宫内膜异位症可广泛存在于全身。

纤维化是子宫内膜异位症进展的重要组成部分，下文将进一步讨论。值得注意的是，生殖器官（“生殖器”）和非生殖器官（“生殖器外”）病变的不同位置和微环境，可能导致这些不同疾病类型的病理生理学改变，这一点还有待进一步探索。

子宫内膜异位症病变

子宫内膜异位症病变大致可分为三类：浅表腹膜子宫内膜异位症（SPE）、卵巢子宫内膜囊肿（OMA）和深部浸润性子宫内膜异位症（DIE）（图 2 和图 3）。它们位于不同的解剖位置，具有不同的结构架构、可变的类固醇激素反应性和侵袭性，并且在细胞外基质（ECM）组成、子宫内膜样上皮细胞、间质间充质细胞（成纤维细胞、干细胞）、免疫细胞、血管内皮 / 平滑肌 / 其他壁细胞的丰度以及纤维化程度方面存在高度异质性。尽管存在异质性，但有证据表明，这三种病变类型均源于在位子宫内膜，通过经血逆流和寡克隆扩增形成，多项研究表明，它们与子宫腔内的在位组织共享上皮特异性体细胞突变。最近发现，KRAS 突变的丰度与病变类型相关：仅患有 DIE 或仅患有子宫内膜囊肿的患者（57.9%）以及混合亚型患者（60.6%）的 KRAS 突变率高于 SPE 患者（35.1%，P = 0.04）。此外，与 I 期相比，rASRM 分期 II、III 和 IV 期的突变频率更高。尽管这些数据强烈支持在位子宫内膜是盆腔疾病的来源，但盆腔外的子宫内膜异位症可能源于子宫内膜组织和细胞的血行或淋巴扩散，以及盆腔内外的干细胞和体细胞转分化。总体而言，病变类型和亚型及其细胞成分、上皮体细胞突变，结合手术观察和临床元数据，对于疾病分层以及最终确定个性化和针对特定疾病的治疗靶点、预测治疗反应和复发风险至关重要。单细胞技术有望为实现这些目标做出重要贡献，这将是该领域的一大进步。在此，[第一作者单位] 的研究人员聚焦于子宫内膜异位症病变，探讨从近期单细胞研究中获得的经验、获取此类数据所面临的挑战以及一些实际解决方案。

浅表腹膜子宫内膜异位症（SPE）

浅表性疾病定义为病变侵入浆膜结构小于 5 毫米，通常通过形态、色素沉着（红色、黑色、棕色、黄色、白色、透明）、组织学和其他特征进行描述（图 2a - c）。当腺上皮呈增殖性或对激素无反应，且伴有典型的子宫内膜间质成纤维细胞时，子宫内膜异位症病变在组织学上被认为是 “活跃的”。从无色病变到红色病变再到蓝黑色病变，子宫内膜腺体、间质、雌激素受体 -α（ERα）和孕激素受体（PR） - A/B 表达以及胶原纤维逐渐增加。红色病变血管化程度最高，VEGF 表达更高，增殖活性也高于白色病变，白色病变表现为不透明、卵巢下粘连、黄褐色斑块或圆形腹膜缺损。黑色 / 棕色或 “火药样病变” 是血液和含铁血黄素沉积以及腺体、间质、瘢痕和其他碎片的结果。一项针对特定患者群体的研究发现，不同颜色病变的增殖活性以及 ER 和 PR 表达存在大量重叠，尽管在病变形态、腺体模式、腺体内容物以及相邻间质中胶原和弹性纤维和平滑肌束增多的 “反应” 方面存在差异。基于这些观察结果，红色病变被认为是新鲜的植入物，会逐渐发展为黑色 / 棕色、黄色，最终成为无活性的白色病变。非典型病变包括腹膜缺损、火焰状病变、腹膜瘀点、腺性病变和高度血管化病变。在某些情况下，腹腔镜检查时观察到的唯一病变是那些生理活性较强但不太明显的病变，Nezhat 等人在 1991 年、Donnez 等人以及 Nisolle 等人对此进行了详细描述。在一项针对患有子宫内膜异位症和盆腔疼痛患者的初步研究中，Lessey 等人表明，手术中不易察觉的微小病变，可在切除腹膜并用亚甲蓝染色后，通过扫描电子显微镜检测到。这种 “隐匿性” 病变在分子水平上的特征尚不明确，并且由于该工作流程中使用扫描电子显微镜，该技术尚未得到广泛应用。尽管如此，隐匿性疾病的存在可能导致药物和手术治疗后的持续性疼痛，以及手术后疾病 “复发”。初步分析表明，通过对看似未受影响的腹膜进行单细胞 RNA 测序（scRNA seq），可能检测到这些病变（见下文）。

SPE 在细胞类固醇激素受体表达和微环境纤维化生物标志物方面表现出异质性。最近一项针对 64 名患者在整个月经周期中 271 个浅表腹膜病变（每个病变至少含有 1 个子宫内膜上皮腺体和连续的 CD10 + 间质成纤维细胞）的免疫荧光研究显示，这些细胞类型中 ERα 和 PR - A/B 表达存在广泛的异质性，甚至在同一患者中也存在不同程度的共定位。在月经周期的不同阶段，ERα 和 PR - A/B 在上皮和间质中的表达最高。这些数据强调了将 ER 和 PR 分析整合到单细胞数据分析中的重要性，尤其是在识别多种细胞亚型时（也见下文）。此外，这些数据也凸显了使用孕激素等药物治疗的挑战，以及细胞特异性靶点的前景，不同病变的细胞特异性靶点可能不同，这为疼痛和 / 或不孕的联合治疗提供了可能。

在过去三十年中，纤维化生物标志物，如 α - 平滑肌肌动蛋白（αSMA）阳性的肌成纤维细胞、平滑肌束和 I 型胶原，一直被认为是浅表腹膜病变的显著特征，随后有人呼吁重新定义子宫内膜异位症，将其促纤维化特性纳入其中。最近的一项研究发现，SPE 中 αSMA、I 型胶原纤维、CD45 + 白细胞和 CD68 + 巨噬细胞的数量较少，而相邻组织微环境中根据病变位置和腺体形态，SMA 和 I 型胶原的含量明显更高。

综上所述，这些数据强调了病变演变、位置和微环境的重要性，这与解释细胞特异性信号通路、细胞间通讯及其介质、疾病类型和亚型的分类，以及识别和开发治疗、诊断靶点，甚至评估单一或联合药物治疗反应的预后效果密切相关。人工智能技术在模式识别、疾病分期和标准化治疗方面具有优势（见下文）。

卵巢子宫内膜囊肿

卵巢子宫内膜囊肿可分为 I 型和 II 型（图 3）。I 型子宫内膜囊肿（图 3a）由植入卵巢表面的子宫内膜组织发展而来。卵巢皮质内陷，血液积聚导致囊肿增大。I 型子宫内膜囊肿通常小于 5 厘米，由于其纤维囊与周围卵巢间质紧密粘连，难以切除。另一方面，II 型（图 3b - d）子宫内膜囊肿起源于进入现有功能性囊肿的子宫内膜植入物。根据浸润深度（分别小于 10%、10 - 50% 和大于 50%），II 型囊肿可进一步分为 IIA、IIB 和 IIC 型。

卵巢子宫内膜囊肿的囊壁主要由纤维组织构成，几乎所有的 I 型和 IIC 型子宫内膜囊肿以及程度较轻的 IIA 和 IIB 型囊肿都是如此，αSMA 免疫染色证实了肌成纤维细胞的存在。在 IIA 和 IIB 型子宫内膜囊肿中，纤维化程度与子宫内膜间质侵入功能性囊肿的程度相关。虽然在卵巢子宫内膜囊肿中普遍观察到纤维化，但组织学检查显示深部浸润性子宫内膜异位症病变的纤维化程度更高。卵巢子宫内膜囊肿中的血小板激活可能通过释放转化生长因子 - β1（TGF - β1）并激活 smad 信号通路，诱导纤维化，而 TGF - β1 阻断剂可逆转这一过程。纤维化可延伸至囊肿周围的卵巢皮质，与未受影响的卵巢相比，此处的早期闭锁卵泡更多，卵巢卵泡密度更低。

最近的一项研究表明，子宫内膜囊肿纤维化程度与痛经严重程度呈正相关，但不影响抗苗勒管激素（AMH）水平，AMH 是卵巢储备功能的标志物；相反，卵巢皮质纤维化与血清 AMH 水平呈负相关，这表明皮质纤维化是子宫内膜囊肿相关卵巢储备功能受损的关键驱动因素。值得注意的是，卵巢子宫内膜囊肿中的强烈炎症可导致纤维化并影响卵巢卵泡功能。最近的一项研究进一步证实，卵巢子宫内膜囊肿的存在表明疾病处于更高阶段，主要与 IV 期相关。

对子宫内膜囊肿、SPE 和 DIE 的微阵列批量基因表达数据进行主成分分析，揭示了非周期依赖性的基因表达谱，并且子宫内膜囊肿与其他两种病变亚型有显著差异，在雌激素抑制后，子宫内膜囊肿独特地显示出雌激素受体 β（ESR2）改变的基因表达谱，与未治疗的对照组不同。总体而言，这些数据表明微环境在病变特征中的作用，以及可能的疾病修饰靶点，为进一步的治疗开发提供了方向。单细胞数据可以进一步优化这些靶点，并可能揭示细胞和通路的异质性，为疾病管理提供更多的多药靶点。

深部浸润性子宫内膜异位症（DIE）

DIE 定义为子宫内膜异位症病变浸润腹膜和覆盖盆腔 / 腹腔器官的浆膜超过 5 毫米（图 2d）。DIE 可表现为直肠乙状结肠、直肠阴道隔、子宫骶骨韧带、阴道穹窿和 / 或膀胱腹膜的结节状病变。