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年龄相关性黄斑变性（AMD）的发病机制不明。研究人员开展跨组织转录组关联研究，整合多组数据，运用多种分析方法，鉴定出 6 个 AMD 易感基因。这为理解 AMD 遗传结构和病因提供新视角，助力精准医疗策略制定。
年龄相关性黄斑变性（Age-related macular degeneration，AMD）是全球老年人视力丧失的主要原因之一，其发病机制复杂，涉及遗传和环境等多种因素。尽管此前的研究已经发现了一些与 AMD 易感性相关的基因位点，但具体的致病基因及其功能机制仍未完全明确。这就好比在黑暗中摸索，虽然看到了一丝光亮，但仍不清楚照亮前路的究竟是什么。为了深入探究 AMD 的发病机制，寻找潜在的治疗靶点，来自彭州市中医医院眼科的研究人员开展了一项跨组织转录组关联研究（Transcriptome-Wide Association Study，TWAS），相关研究成果发表在《Scientific Reports》上。
研究人员为了开展此项研究，整合了基因型 - 组织表达项目（Genotype-Tissue Expression Project，GTEx）v8 中 49 个组织的表达数量性状位点（expression quantitative trait locus，eQTL）数据以及 FinnGen R10 中的 AMD 数据 。运用统一分子特征检验（Unified Test for Molecular Signatures，UTMOST）和基于功能汇总的插补（Functional Summary-based Imputation，FUSION）等方法，分别在跨组织和单个组织水平评估基因与 AMD 的关联，还利用多标记基因组注释分析（Multi-marker Analysis of Genomic Annotation，MAGMA）对结果进行验证，最后通过汇总数据孟德尔随机化（Summary-data-based Mendelian Randomization，SMR）和共定位分析探究因果关联。
研究结果主要包括以下几个方面：
- TWAS 分析：跨组织 TWAS 分析发现 25 个基因在错误发现率（false discovery rate，FDR）校正后与 AMD 显著相关；单组织 TWAS 分析在至少一个组织中鉴定出 174 个显著相关基因；综合两种分析，确定了 12 个重叠的候选基因。
- COJO 分析：对这 12 个候选基因进行条件和联合分析（COJO），发现部分基因在不同组织中的预测表达会影响其他基因与 AMD 的关联信号。
- MAGMA 分析：通过 MAGMA 分析，鉴定出 219 个与 AMD 显著相关的基因，结合 UTMOST 和 FUSION 结果，最终确定了 6 个可靠的 AMD 相关基因：AFF1、CASP6、CFI、HSD17B13、KLHL8 和 PLA2G12A。
- 视网膜组织 TWAS 分析：基于视网膜组织的 TWAS 分析，发现 25 个与 AMD 显著相关的基因，其中 8 个在 49 个组织中的至少一个组织中也与 AMD 相关，17 个仅在视网膜组织中表达，AFF1 在跨组织和 MAGMA 分析中均与 AMD 显著相关。
- SMR 和共定位分析：对 6 个可靠基因进行 SMR 分析，结果显示 AFF1、KLHL8 和 PLA2G12A 在部分组织中与 AMD 存在因果关联，但共定位分析支持度不高。
在研究结论与讨论部分，研究人员通过跨组织和单组织 TWAS 分析以及 MAGMA 基因验证，确定了 6 个 AMD 易感基因，其中 CFI 和 PLA2G12A 此前已有报道，另外 4 个为新发现的基因。这一研究成果加深了人们对 AMD 遗传结构和病因的理解，暗示 AMD 的病理过程可能涉及全身因素。不过，该研究也存在一定的局限性，比如 TWAS 鉴定的基因关联并不意味着存在因果关系，且研究对象主要是欧洲人群，限制了研究结果的普遍性。未来还需要在细胞和动物模型中对这些基因进行详细的功能研究，进一步探索它们在 AMD 发病过程中的具体作用。总的来说，这项研究为 AMD 的研究开辟了新的方向，为后续的精准治疗提供了潜在的靶点和理论依据，具有重要的科学价值和临床意义。
